Rolle der mitochondrialen Mitofusine Mfn1 und Mfn2: Erforderlich für die Glukose-stimulierte b-Zell-Konnektivität und Insulinsekretion

LONDON (Biermann) – Mitofusine sind in die äußere Membran der Mitochondrien eingebettete GTP(Guanosin-Triphosphat)asen, die an Signalübertragungsvorgängen beteiligt sind. Es ist bekannt, dass der mitochondriale Glukosestoffwechsel für die stimulierte Insulinfreisetzung aus den b-Zellen des Pankreas unerlässlich ist.

Ob dabei die Mitofusin-Genexpression und damit die Integrität des mitochondrialen Netzwerks für die Glukose- oder Inkretin-Signalgebung wichtig ist, wurde bisher noch nicht detailliert untersucht. Ein inter­nationales Forscherteam um den Endokrinologen Guy A. Rutter vom Imperial College London, Großbritan­nien, generierte in diesem Zusammenhang Mäuse mit einer für b-Zellen selektiven, auf adulte Tiere beschränkten Knock-out-Deletion (dKO) der Mitofusin-Gene Mfn1 und Mfn2 (bMfn1/2-dKO).
Die bMfn1/2-dKO-Mäuse wiesen eine erhöhte Glykämie bei Fütterung und im Nüchternzustand sowie eine mehr als 5-fache Abnahme des Plasma­insulins auf. Die mitochondriale Länge, die Glukose-induzierte Polarisierung, die ATP(Adenosin-Triphosphat)-Synthese und der zytosolische und mitochondriale Calcium-Anstieg waren in dKO-Inseln reduziert. Im Gegensatz dazu war die orale Glukosetoleranz bei bMfn1/2-dKO-Mäusen eher geringfügig beeinträchtigt und das Glucagon­-like Peptid 1 oder glukose­abhängige insulinotrope Peptid­rezeptoragonisten korrigierten die mangelhafte glukosestimulierte Insulinsekretion weitgehend durch eine verstärkte EPAC(exchange protein directly activated by cAMP)-abhängige Signalgebung.
Dementsprechend waren die cAMP(cyclisches Adenosinmono­phosphat)-Anstiege im Zytosol, die mit einem EPAC-cAMP-basierten Sensor gemessen wurden, bei dKO-Mäusen überhöht. Mitochondriale Fusions- und Fissionszyklen sind daher in der b-Zelle für die Aufrechterhaltung einer normalen Glukose-, nicht aber für die Inkretin-Erfassung unerlässlich.
Diese Ergebnisse erweitern nach Überzeugung der Studienautoren das Verständnis der Rolle von Mitofusinen in b-Zellen, der potenziellen Beiträge einer veränderten mitochon­drialen Dynamik zur Diabetes­entwicklung und der Auswirkungen von Inkretinen auf eben diesen Prozess. 

Autoren: Georgiadou E et al.
Korrespondenz: Dr. Guy A. Rutter, Section of Cell Biology and Functional Genomics, Division of Diabetes & Endocrinology, Department of Medicine, Imperial College London, London, Großbritannien; [email protected]
Studie: Mitofusins Mfn1 and Mfn2 Are Required to Preserve Glucose- but Not Incretin-Stimulated b-Cell Connectivity and Insulin Secretion
Quelle: Diabetes 2022;71(7):1472–1489.
doi: 10.2337/db21-0800