Rolle von LRRK2 bei Parkinson entschlüsselt

Mutationen im LRRK2-Gen sind an der Entstehung des familiären Morbus Parkinson beteiligt. Ein Forscherteam zeigt nun, dass das Gen die zelluläre Abfallbeseitigung bremst.

Bis zu zehn Prozent der Parkinson-Erkrankungen lassen sich auf Veränderungen des LRRK2-Gens zurückführen. Die Rolle, diese Mutationen bei der Entstehung von Morbus Parkinson spielen, führte sogar zu einem experimentellen Medikament, welches das überaktive Protein hemmt und derzeit in einer Phase-III-Studie erprobt wird. Doch wie genau LRRK2 die ­neurodegenerative Krankheit auslöst, ist bislang unklar.

In einer aktuellen Studie geben Forscher aus Yale nun neue Antworten auf diese Frage. Sie fanden heraus, dass das LRRK2-Gen die Aktivität in Lysosomen unterdrücken kann und damit den Abbau und die Entsorgung von Zellabfällen beeinträchtigt. Zudem können LRRK2-Gene die Aktivität von Makrophagen und Mikroglia reduzieren, die fehlgefaltete Proteine, Zelltrümmer, tote Zellen und Krankheitserreger ­beseitigen, ­berichten die Wissenschaftler.

Der Verlust solcher Schutzfunktionen als Folge von LRRK2-Genmutationen könnte den Zusammenhang zwischen LRRK2 und der Parkinson-Krankheit erklären, so die Forscher. Darüber hinaus könnte der durch LRRK2 hervorgerufene Funktions­verlust von Lysosomen in Makrophagen außerhalb des Gehirns dazu beitragen, Zusammenhänge zwischen LRRK2 und anderen Krankheiten wie Lepra und Morbus Crohn zu erklären.

„LRRK2 wirkt wie eine Bremse bei einem Müllwagen – wenn die Bremse zu stark ist, schränkt sie die Fähigkeit der Fresszellen ein, schädliches Material zu beseitigen“, erläuterte Prof. Shawn Ferguson, Zellbiologe und Neurowissenschaftler an der Yale School of Medicine.

In der Studie identifizierte Fergusons Forschungsgruppe auch wichtige nachgeschaltete Ziele, die die Fähigkeit von LRRK2 zur Unterdrückung der Lysosomenaktivität vermitteln. Diese Erkennt­nisse könnten zu neuen Therapien nicht nur für die Parkinson-Erkrankung, sondern auch für andere neurodegenerative Erkrankungen führen, die auf eine lysosomale Dysfunk­tion zurückzuführen sind, sind die Forscher optimistisch.

Ihre Ergebnisse legten nahe, dass die laufende Phase-III-Studie mit einem LRRK2-Inhibitor zur Behandlung von Morbus Parkinson die Lysosomenaktivität in Mikroglia erfolgreich wiederherstellen könnte, sagte Ferguson. Allerdings sei Vorsicht geboten, da eine Schwächung von LRRK2 auch das Risiko berge, eine übermäßige zelluläre Säuberung auszulösen, die gesunden ­Zellen schaden könnte.