SABCS: Tamoxifen kann die PI3K-Signalübertragung verstärken, so dass das Uteruskarzinom-Risiko erhöht wird

Uteruskarzinome, die bei Patientinnen aufgetreten sind, die mit Tamoxifen behandelt wurden, weisen weniger Mutationen des PI3K-Signalwegs auf und könnten stattdessen durch eine Tamoxifen-induzierte Aktivierung des PI3K-Signalweges ausgelöst worden sein.

Das belegen Ergebnisse, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (7.-10.12.2021) vorgestellt wurden. In präklinischen Studien wurde der Anstieg der Aktivierung des PI3K-Signalwegs durch die Behandlung mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib abgeschwächt.

Tamoxifen wird vielen Brustkrebs-Patientinnen – insbesondere prämenopausalen  – verabreicht, die den Östrogenrezeptor exprimieren, der das Wachstum von Brusttumoren antreibt. Tamoxifen blockiert die Östrogenrezeptor-Aktivität in der Brust, kann jedoch den Östrogenrezeptor in anderen Geweben wie der Gebärmutter aktivieren. Dies kann zu einer seltenen Nebenwirkung führen, die als Tamoxifen-assoziiertes Uteruskarzinom (TA-UC) bekannt ist.

„Wir möchten sicherstellen, dass die Menschen verstehen, dass Tamoxifen sicher anzuwenden ist und ein Tamoxifen-assoziiertes Uteruskarzinom selten auftritt“, sagte Studienautorin Dr. Rinath Jeselsohn, Dozentin für Medizin und medizinische Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute und Harvard Medical Schule. „Wir wollten die Mechanismen hinter diesem ungewöhnlichen Ereignis verstehen, um möglicherweise Patientinnen zu helfen, die aufgrund anderer zusätzlicher Risikofaktoren ein erhöhtes Risiko für ein Uteruskarzinom haben.“

Krebsbehandlungen, die das Risiko für Sekundärtumore erhöhen, tun dies normalerweise, indem sie Mutationen,  die ein unkontrolliertes Wachstum in anderen Geweben verursachen, erzeugen und/oder im Hinblick auf solche selektieren. „Ein Modell dafür, wie sekundäre Karzinome nach einer Chemotherapie auftreten, ist z. B., dass Zellen Treibermutationen erwerben, die zu einem klonalen Wachstum führen“, sagte Dr. Kirsten Kübler, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Broad Institute of MIT und Harvard am Massachusetts General Hospital und Dozentin an der Harvard Medical School, die seit Kurzem am Berlin Institute of Health in der Charité tätig ist. „Unsere Ergebnisse erweitern diese Sichtweise in dem Sinne, dass ein Medikament einen Signalweg direkt aktivieren könnte, anstatt Mutationen zu erzeugen, die den Signalweg aktivieren.“

Um die Mutationslandschaft von TA-UC zu definieren, sequenzierten Kübler und ihre Kollegen, darunter Dr. Gad Getz, Dr. Agostina Nardone, Dr. Yosef Maruvka  und Dr. Wilbert Zwart das gesamte Exom von 21 TA-UC-Proben aus der TAMARISK-Studie, in der das Auftreten sekundärer Krebserkrankungen bei mit Tamoxifen behandelten Patientinnen untersucht wurde. Sie verglichen die Ergebnisse mit De-novo-Uteruskarzinomen – Karzinomen, die nicht mit der Einnahme von Tamoxifen in Verbindung standen – aus dem Cancer Genome Atlas. Dabei stellten sie stellten fest, dass die meisten genomischen Veränderungen bei TA-UC und De-novo-Uteruskarzinomen mit ähnlichen Raten auftraten.

Die wichtigste Ausnahme war eine signifikant verringerte Häufigkeit von Mutationen im Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweg – einem bekannten Treiber der Entwicklung von Uteruskarzinomen – bei Patientinnen mit TA-UCs.

Zwei wesentliche Komponenten des PI3K-Signalwegs waren betroffen: Das Gen PIK3CA war in 14 Prozent der TA-UCs vs. 48 Prozent der De-novo-Uteruskarzinome mutiert, und das Gen PIK3R1 war in keinem der untersuchten TA-UCs mutiert vs. 31 Prozent der De-novo-Uteruskarzinome.

Die Forscher verifizierten diese Ergebnisse, indem sie die digitale Tröpfchen-PCR verwendeten, um PIK3CA-Hotspot-Mutationen in 40 anderen unabhängigen Proben von TAMARISK abzufragen und die Daten mit einer Kohorte von De-novo-Uteruskarzinomen aus dem AACR-Projekt GENIE zu vergleichen. Auch hier fanden sie eine verringerte Inzidenz von PIK3CA-Mutationen in den TA-UC-Proben – 7,5 vs. 21 Prozent.

Um die Mechanismen verringerter Mutationen des PI3K-Signalwegs in TA-UCs zu untersuchen, untersuchten die Forscher Uterusgewebe von mit Tamoxifen behandelten Mäusen. Sie beobachteten, dass Tamoxifen die Expression von Ki67 – einem Marker für die Zellproliferation – erhöht. Sie sequenzierten auch RNA aus dem Uterusgewebe und färbten im Hinblick auf phosphorylierte Proteine ​​im PI3K-Signalweg an – wie IGF1R, AKT und S6 –, die auf eine Aktivierung des Signalwegs hindeuten. Diese Daten zeigten einen signifikanten Anstieg der Aktivierung des PI3K-Weges bei mit Tamoxifen behandelten Mäusen im Vergleich zu Mäusen, die mit Vehikelkontrollen behandelt wurden.

Kübler und Jeselsohn schlugen vor, dass die durch Tamoxifen bedingte Zunahme der Signalübertragung des PI3K-Signalwegs eine PIK3CA- oder PIK3R1-Mutation bei der Stimulation der Entwicklung von Uteruskarzinomen ersetzen könnte.

„Einzigartig ist, dass wir eine neue mechanistische Erklärung für die Entstehung von therapiebedingten Tumoren gefunden haben, die unseres Wissens bisher noch nicht beschrieben wurde“, ergänzt Kübler.

Die Forscher versuchten, den durch Tamoxifen verursachten Anstieg der Aktivität des PI3K-Signalweges abzumildern, indem sie Mäuse mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib in Verbindung mit Tamoxifen behandelten. Dabei stellten sie fest, dass die gleichzeitige Behandlung die Zunahme der Ki67-Färbung und der Marker für die PI3K-Signalgebung verringerte.

„Bei Frauen, die Tamoxifen gegen Brustkrebs einnehmen, besteht eventuell die Möglichkeit, als Präventionsstrategie einen PI3K-Inhibitor bei denjenigen zu einzusetzen, die ein erhöhtes Risiko für ein Uteruskarzinom haben“, sagte Jeselsohn.

Langzeitdaten aus der IBIS-1-Studie zeigten, dass das erhöhte Risiko für Uteruskarzinome auf die Dauer der Behandlung beschränkt war, fügte sie hinzu. Der Befund, dass TA-UC möglicherweise von der nicht durch eine Mutation bedingten Aktivierung eines Signalweges abhängen – als Teil des mehrstufigen Prozesses der Tumorentwicklung –, könnte diesen klinischen Befund teilweise erklären, sagte sie.

Einschränkungen dieser Studie umfassen eine relativ kleine Anzahl verfügbarer Patientinnen-Proben, da TA-UC keine häufige Erkrankung darstellen, sowie die Tatsache, dass Proben aus Formalin-fixiertem, in Paraffin eingebetteten Gewebe stammten, was Herausforderungen im Zusammenhang mit der genomischen Charakterisierung mit sich brachte.

Diese Studie wurde vom Susan F. Smith Center for Women’s Cancers am Dana-Farber Cancer Institute finanziert.