Schimmelpilze und Asthma: Am Anfang stehen Schäden im Lungenepithel

US-amerikanische Forscher haben einen neuen Weg entdeckt, auf dem häufig vorkommende Aspergillus-Schimmelpilze Asthma auslösen können.

Sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen waren besonders starke Reaktionen auf diese ersten Schädigungen der schützenden Gewebebarriere tief in der Lunge mit der Entwicklung einer Überreaktion auf zukünftige Schimmelpilzexpositionen und dem Ashtmamerkmal verengter Atemwege assoziiert.

Die Arbeitsgruppe wollte herausfinden, warum diese Schimmelpilze bzw. deren Sporen bei einigen Menschen zu einer starken asthmatischen Reaktion führen. Dabei konzentrierten sie sich auf die Verdauungsenzyme des Schimmelpilzes, die dieser ausscheidet, um Proteine in seiner Umgebung zu verdauen. Ein solches Enzym, die Protease Alp1, ist ein bekanntes Lungenallergen und wird in großen Mengen von Aspergillus-Schimmelpilzen ausgeschieden.

Studienautor Darin Wiesner von der University of Wisconsin in Madison (USA) untersuchte, ob Alp1 eine Reihe bekannter allergischer Reaktionswege im Körper zu aktivieren in der Lage ist. Der Forscher konnte jedoch keine Beweise dafür finden, dass Aspergillus Alp1 diese allergischen Reaktionen aktiviert .„Die Vorstellung, dass diese überall vorkommenden Pilze, die keine primären Krankheitserreger sind, hochspezifische Komponenten entwickelt haben könnten, schien einfach keinen Sinn zu ergeben“, sagt Wiesner. „Es schien also wahrscheinlicher, dass diese Proteasen, die man einatmet und die in die Lunge gelangen, einfach Schäden verursachen. Und das erste, mit dem sie interagieren, wenn sie in die Lunge von Menschen und Mäusen gelangen, sind die Epithelzellen.“

Also versuchte Wiesner die Art von Lungenepithelzellen zu identifizieren, die am stärksten auf Alp1-Schäden reagierten. Er konzentrierte sich dabei auf die Club-Zellen. Club-Zellen (Keulen-Zellen, Clara-Zellen) befinden sich hauptsächlich in den Bronchiolen. Man weiß, dass sie Schadstoffe aus der Lunge entfernen, weshalb es wahrscheinlich erschien, dass sie auf Umwelteinflüsse wie Schimmelpilze reagieren.

Wie alle Lungenzellen sind auch Club-Zellen fest mit ihren Zell-Nachbarn verbunden und bilden so eine Barriere zwischen der Lunge und dem Rest des Körpers. Die dafür benötigten Verbindungen bestehen aus Proteinen, die Alp1 angreifen und verdauen soll. Wiesner fand heraus, dass die Exposition von Mäusen gegenüber Alp1 dazu führte, dass die Lungenbarriere undicht wurde. Das wiederum deutete darauf hin, dass Alp1 die beschriebenen Zellverbindungen störte.

Um herauszufinden, wie der Körper wahrnimmt, dass diese Barriere Schaden genommen hat, bediente sich Kleins Team der Childhood Origins of Asthma Study. Darin waren Hunderte von Kindern über Jahre hinweg nachbeobachtet worden, um die genetischen und umweltbedingten Ursachen von Asthma zu identifizieren. Die Forscher fanden heraus, dass eine Mutation in der Nähe des Gens TRPV4, die die Menge des vom Körper produzierten TRPV4-Proteins erhöht, bei Kindern mit Schimmelpilz-sensitivem Asthma assoziiert war.

Mäuse produzieren auch TRPV4. Als Wiesner das Gen in Club-Zellen der Maus löschte, waren sie viel weniger empfindlich gegenüber Alp1. Als der Forscher Club-Zellen dazu brachte, mehr TRPV4 zu produzieren, reagierten die Mäuse überempfindlich gegen das Schimmelpilzenzym.
TRPV4 erfasst physikalische Veränderungen in einer Zelle und setzt eine Kalziumwelle frei, die dann von anderen Zellkomponenten wahrgenommen wird. Kalzium ist zwar ein häufiges zelluläres Signal, jedoch gab es in der Vergangenheit kaum Hinweise darauf, dass Kalzium eine Rolle bei der Entstehung von Asthma spielt.

Kleins Team nimmt nun an, dass Alp1 die Verbindungen zwischen Lungenzellen angreift, wodurch die Zellen gegeneinanderstoßen. TRPV4 nimmt diese Bewegung wahr und sendet gewissermaßen einen Hilferuf aus, damit der Schaden an der wichtigen Barriere der Lunge repariert wird. Bei Mäusen oder Menschen mit zusätzlichem TRPV4 ist diese Reaktion stark genug, um eine Überreaktion des Körpers auszulösen. Diese übermäßige Reaktion veranlasst die Lunge, beim nächsten Auftreten von Alp1 zu stark zu reagieren. Die daraus resultierende Entzündung präsentiert sich als Asthma.

Diese Studie ist laut den Autoren die erste, die den TRPV4-Calcium-Signalweg in der Entwicklung von Asthma berücksichtigt, was auch neue Behandlungswege aufzeigen könnte. Es gibt Medikamente, die diesen Signalweg blockieren können; damit sie aber zum richtigen Zeitpunkt auf die richtigen Zellen gerichtet werden, um zu verhindern, dass die Lunge auf harmlose Schimmelpilze überreagiert, muss noch viel geforscht werden.