Schlüsselfaktor zur Entstehung der zerebralen Kleingefäßerkrankung identifiziert

Forschende des LMU Klinikums haben aufgeklärt, wie das Fehlen des Foxf2-Gens zu Erkrankungen kleiner Blutgefäße im Gehirn führen kann. Die sogenannte zerebrale Kleingefäßerkrankung kann zu weit verbreiteten Folgen führen wie Durchblutungsstörungen, Blutungen und oft schweren Schlaganfällen; und sie gilt als eine der Hauptursachen für eine Demenz. Die Ergebnisse wurden in „Nature Neuroscience“ veröffentlicht.

Angesichts der Häufigkeit dieses ernsten und lebensgefährlichen Leidens – Schlaganfälle zum Beispiel sind die häufigste Ursache für langfristige Behinderungen und die zweithäufigste Todesursache – ist es erstaunlich, „dass die Medizin bisher vergleichsweise wenig über die zellulären und molekularen Mechanismen bei der Entstehung der zerebralen Kleingefäßerkrankung wusste“, sagt Prof. Martin Dichgans, Direktor des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) des LMU Klinikums München. Denn es ist einerseits kaum möglich, die winzigen Adern im menschlichen Gehirn direkt zu untersuchen. Andererseits „standen bisher kaum geeignete experimentelle Modelle zur Verfügung, mit denen sich im Reagenzglas oder auch im Organismus untersuchen lässt, was genau auf zellulärer oder molekularer Ebene bei Kleingefäßerkrankungen passiert“, erklärt Prof. Dominik Paquet, Professor für Neurobiologie am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD).

Der Tie2-Signalweg hält die Gefäße gesund

Doch in den vergangenen Jahren haben die Münchner Forschenden Endothelzellen sowohl in Mäusen als auch in einem aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) entwickelten menschlichen Modell genetisch so verändert, dass sie bestimmte Proteine nicht mehr produzieren können. Durch die gezielte Ausschaltung des Foxf2-Gens – eines von den Forschenden zuvor identifizierten Risikogens für Schlaganfall – fehlen den Zellen die entsprechenden Proteine. Dies führt zu einer Verschlechterung der Funktion von kleinen Hirngefäßen und vor allem zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke. „Damit“, erklärt Dichgans, „ist das Fehlen von Foxf2 ohne Zweifel eine der grundlegenden Ursachen der zerebralen Kleingefäßerkrankung.“

Foxf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der unter anderem das Gen Tie2 und dessen nachgeschaltete Gene im sogenannten Tie-Signalweg aktiviert, wie die Münchner Forschenden herausfanden. Ein in Endothelzellen normal aktiviertes Tie2-Gen beziehungsweise ein normal arbeitender Tie2-Signalweg sind entscheidend daran beteiligt, die Gefäße gesund zu halten. Ohne Tie2 steigt zum Beispiel das Risiko für Entzündungsreaktionen in den Endothelzellen größerer Gefäße, was wiederum Arteriosklerose und das Schlaganfall- und Demenz-Risiko fördert. „Wir haben unsere Ergebnisse auf verschiedenen molekularen Ebenen abgesichert“, so Dichgans. „Und wir konnten ihre Relevanz für den Menschen auch in Experimenten mit unserem neuentwickelten menschlichen Blutgefäßmodell bestätigen“, ergänzt Paquet.

Therapie durch gezielte Aktivierung von Tie2

Zum Schluss haben die Forschenden auch eine Therapie gegen die gestörte Funktion der kleinen Hirngefäße getestet, die auf ihren neuen Erkenntnissen beruht. Der Medikamenten-Wirkstoff AKB-9778 aktiviert spezifisch Tie2. „Durch die Behandlung konnten wir nicht nur den Tie2-Signalweg normalisieren, sondern auch die gestörte Gefäßfunktion wiederherstellen“, berichtet Dichgans. Mit dieser Therapie könnte eventuell auch das Risiko für Schlaganfall und Demenz gesenkt werden. „Ich würde jetzt gerne verkünden, dass wir schon eine Studie mit Patienten vorbereiten, in denen dieser Wirkstoff geprüft wird“, so Dichgans, „aber es ist augenblicklich nicht ganz einfach an die Substanz heranzukommen, weil sie gerade in klinischen Studien für den Einsatz bei Augenerkrankungen geprüft wird.“ Die Forschenden suchen nun nach verwandten Wirkstoffen, die sich für die klinische Erprobung bei Kleingefäßerkrankungen eignen könnten.

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