Schutzmechanismus von Mitochondrien identifiziert

Mitochondrien versorgen Körperzellen mit Energie. Bei kritischen Bedingungen können sie die vorhandene Energie aber für den Selbsterhalt nutzen. Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung des Zentrums für Physiologie und Pharmakologie der MedUni Wien hat nun den Mechanismus dieser Schutzfunktion aufgeklärt. Dies könnte neue Therapieansätze für Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson eröffnen.

Der Endosymbionten-Hypothese zufolgen leiten sich Mitochondrien von Bakterien ab, die im Lauf der Evolution von Zellen einverleibt und in deren Dienst gestellt wurden. Bei dieser Symbiose haben beide Partner einen Nutzen: Während die Mitochondrien die biosynthetischen und bioenergetischen Erfordernisse der Zellen unterstützen, werden umgekehrt die Mitochondrien bereitwillig von den Zellen gefüttert. Denn nur bei ausreichender Nährstoffversorgung können die Mitochondrien das für sie lebensnotwendige Membranpotenzial von ungefähr -150 Millivolt aufrechterhalten.

Enzym dreht molekulare Arbeitsrichtung um

Unter gewissen zellschädigenden Einflüssen kann es aber zu einer starken Bedrohung des mitochondrialen Membranpotenzials kommen, was aufgrund der wichtigen Rolle der Mitochondrien letztendlich auch zum Zelltod führen kann. Dafür sind die Mitochondrien mit  Schutzmechanismen ausgestattet, um kritische Bedingungen unbeschadet überstehen zu können.

Einen wesentlichen Mechanismus stellt dabei die Umkehr der molekularen Arbeitsrichtung jenes Enzyms dar, welches in der Mitochondrienhülle für den letzten Schritt der ATP-Produktion zuständig ist. Dieses Enzym, welches als ATP-Synthase bekannt ist, verbraucht nun ATP, anstatt es zu generieren. Als kleiner Motor nutzt es die vorhandene Energie, um Ionen aus dem Mitochondrium zu pumpen und so dessen Membranpotenzial nicht zusammenbrechen zu lassen. Unklar war bislang aber, welche Signalwege die ATP-Synthase-Umkehr kontrollieren.

Die Studien von Helmut Kubista und seinem Forschungsteam liefert dazu einen Hinweis. An Nervenzellen konnte gezeigt werden, dass ein erhöhter Einstrom von Kalziumionen über sogenannte L-Typ-Kalziumkanäle in der Zellmembran nämlich genau dazu in der Lage ist. Während ein für normale neuronale Aktivität üblicher Kalziumioneneinstrom über L-Typ-Kanäle die ATP-Produktion stimuliert, kommt es zur ATP-Synthase-Umkehr, sobald die L-Typ-Kalziumkanäle vermehrt Kalzium ins Zellinnere einströmen lassen. Diese Funktion von L-Typ-Kalziumkanälen bei der Regulation der mitochondrialen ATP Synthese war bislang völlig unbekannt.

„Wir kennen diesen Kalziumkanaltyp eher von anderen Funktionskreisen, wie der Skelettmuskelkontraktion, der Regulation und Ausführung des Herzschlags, der Insulinausschüttung in der Bauchspeicheldrüse, sowie von Sinnesleistungen wie dem Sehen und Hören“, erklärt Kubista. „Bekannt war bisher auch, dass L-Typ-Kalziumkanäle eine wichtige Rolle im Zentralnervensystem spielen – und zwar bei der Steuerung des neuronalen Erregungsverhaltens sowie bei höheren Funktionen wie dem Lernen und dem Gedächtnis.“

Fehlfunktionen an neurologischen Erkrankungen beteiligt

In den vergangenen Jahren gab es zahlreiche Hinweise, dass Fehlfunktionen der L-Typ-Kalziumkanäle an neurologischen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson beteiligt sind. „In Fachkreisen wird eine pharmakologische Steuerung von L-Typ-Kalziumkanälen des Gehirns als Therapieoption bei diesen Erkrankungen in Erwägung gezogen“, erklärt Kubista. “Unsere Erkenntnisse rund um eine mitochondriale Schutzwirkung der L-Typ-Kalziumkanäle könnte einen entscheidenden Einfluss auf die Sinnhaftigkeit eines solchen Vorgehens haben.“

Originalpublikation:
Hotka M et al.: L-type Ca2+ channel-mediated Ca2+-influx adjusts neuronal mitochondrial function to physiological and pathophysiological conditions. Science Signaling, 12. Februar 2020