Schwangerschaft: Grippe-Infektion der Mutter kann Auswirkungen auf die fetale Gehirnentwicklung haben

Laut einer Studie der University of Illinois Urbana-Champaign, USA, kann eine schwere Grippe während der Schwangerschaft das Risiko für fetale Neuroentwicklungsstörungen erhöhen.

Diese Forschungen, bei denen lebende, an Mäuse angepasste Influenzaviren verwendet wurden, verbessern die bisherigen Mausexperimente und erklären den Prozess auf zellulärer und molekularer Ebene. Sie deuten auch darauf hin, dass Veränderungen im Gehirn des Fötus wahrscheinlicher sind, wenn die Schwere der Infektion der Mutter einen bestimmten Schwellenwert erreicht, schreiben die Autoren der Studie.

„Unsere Daten liefern wirklich überzeugende Beweise für einen Schwellenwert für den Schweregrad der Infektion, der das nachahmt, was wir beim Menschen sehen. Es gibt nur eine Untergruppe von mütterlichen Infektionen, die schwer genug sind, um derartige Probleme zu verursachen. Dennoch sollten sich schwangere Frauen auf jeden Fall gegen Grippe impfen lassen, um ihr Risiko zu verringern“, erzählt die Mitautorin der Studie, Adrienne Antonson. Die Studie sei eine der wenigen, die die mütterliche Infektion bei Mäusen mit lebenden Influenzaviren in Dosen untersucht, die den saisonalen Grippeausbrüchen beim Menschen entsprechen, betonen die Forscher in ihrer Arbeit. „Das bedeutet, dass unsere Ergebnisse für die pathologische Infektion beim Menschen relevanter sind“, betont die Hauptautorin, Ashley Otero.

Verlauf der Untersuchungen

Die Forscher infizierten trächtige Mäuse mit einem lebenden Influenza-A-Virus und nicht mit einem viralen Imitat – einem trägen Molekül, das das virale Verhalten nachahmt – das von den meisten Forschungsgruppen in den letzten Jahrzehnten verwendet wurde. Das virale Imitat löst die angeborene Immunreaktion aus, die im Allgemeinen als unspezifische Entzündung bezeichnet wird und innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Infektion auftritt. Diese Studien haben wichtige Anhaltspunkte dafür geliefert, welche Entzündungsproteine von der Mutter gebildet werden und wie sie mit dem fetalen Gehirn interagieren. Otero betont jedoch, dass die Nachahmung des Virus sowohl bei der Mutter als auch beim Fötus eine etwas andere Immunreaktion auslösen kann als das lebende Virus, und dass sie nicht erfasst, was während der adaptiven Immunreaktion der Mutter geschieht, die später einsetzt und dem Tier hilft, sich an frühere Infektionen zu „erinnern“.

Um diese Fragen zu klären, setzte das Team die Mäuse einer von zwei Dosen des Virus aus – was einer mittelschweren oder schweren Infektion entspricht – und zwar zu dem Zeitpunkt der Trächtigkeit, der dem Ende des ersten Trimesters der Schwangerschaft beim Menschen am nächsten kommt. Anschließend verfolgten sie zwei und sieben Tage nach der Infektion, wie sich die Infektion in den Lungen und Därmen der Mutter entwickelte und wie die Produkte der mütterlichen Immunantwort mit dem fetalen Gehirn interagierten. Sie maßen auch die physikalischen Eigenschaften des fetalen Gehirns, einschließlich der Dicke der Hirnrinde, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen beim Menschen in Verbindung gebracht wurde.

Untersuchungen von Interleukin-17

Mehrere wichtige Studien zur Nachahmung von Viren bei Mäusen haben gezeigt, dass ein Immunprotein namens Interleukin-17 für Veränderungen des fetalen Gehirns und für Verhaltensweisen, die einer neurologischen Entwicklungsstörung ähneln, nach der Geburt verantwortlich ist. Das Lebendvirus aktivierte dieses Protein jedoch nicht.

„Als ich sah, dass Interleukin-17 bei unseren Müttern nach einer Influenza-Infektion nicht erhöht war, war ich zunächst überzeugt, dass wir keine Veränderungen im sich entwickelnden fetalen Gehirn sehen würden“, so Otero. „Aber interessanterweise sahen wir sehr ähnliche Reaktionen im sich entwickelnden Neokortex, einschließlich dramatischer Reduzierungen in den oberen neuronalen Schichten bei Föten von Müttern, die die höhere Infektionsdosis hatten“, fügt sie hinzu. Otero erklärt weiter, dass Postmortem-Studien am Menschen kleinere kortikale Strukturen bei Menschen mit Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen dokumentiert haben: „Unsere Ergebnisse stimmen also wirklich mit dem überein, was wir in menschlichen Gehirnen sehen.“ Antonson ergänzt: „Wir glauben nicht, dass es jemals nur ein Entzündungsmolekül sein wird, das all diese verschiedenen Dinge verursacht. Aber dies ist das erste Mal, dass dieser Weg gründlich untersucht und mit Modellen verglichen wurde, die bisher gezeigt haben, dass Interleukin-17 tatsächlich beteiligt ist. Deshalb ist es wichtig, über virale Nachahmungsmodelle hinauszugehen und das echte lebende Virus zu untersuchen.“

Nachdem Interleukin-17 zumindest zu den untersuchten Zeitpunkten ausgeschlossen war, verfolgte das Team die Immunzellen im fetalen Gehirn. Mikroglia wiesen bei Föten von Müttern, die mit hoher Grippedosis infiziert waren, Anzeichen einer erhöhten Entzündungsaktivität auf. Auch fetale Grenzmakrophagen (BAMs), die die Oberfläche des Gehirns begrenzen und für eine ständige Immunüberwachung sorgen, waren aktiver und häufiger. Beide Zelltypen unterstützen normalerweise eine gesunde Entwicklung des Gehirns, aber Otero und Antonson glauben, dass sie, wenn sie in einen überaktiven Zustand versetzt werden, gesunde sich entwickelnde Neuronen angreifen könnten, anstatt sie zu unterstützen.

Virale Mimikry-Studien haben auch gezeigt, dass überaktive Mikroglia zu Hirndeformationen beim Fötus führen, aber die BAM-Aktivität ist noch weitgehend unerforscht. Otero plant, weitere Forschungen durchzuführen, um die Rolle von BAMs bei pränataler Grippeinfektion zu verstehen. Antonson betont, dass eine mütterliche Infektion nur einer von vielen Risikofaktoren für neurologische Entwicklungsstörungen ist: „Diese Störungen werden durch eine Vielzahl von Elementen verursacht, darunter Umweltfaktoren, Genetik, pharmakologische Belastungen und mehr. Wir konzentrieren uns nur auf diese Zeit im Mutterleib, aber die frühe postnatale Phase ist wichtig, und die Pubertät ist wichtig. Es ist nur ein Stück eines sehr komplizierten Kuchens.“