Sepsis kann langfristige Auswirkungen auf das Gehirn von Mäusen haben

Bei einer Sepsis reagiert das Immunsystem so stark, dass auch Gewebe und Organe geschädigt werden. ForscherInnen der Technischen Universität Braunschweig konnten nun in einer Studie mit Mäusen zeigen, dass eine Sepsis auch nach der Genesung noch langfristige Auswirkungen auf das Gehirn und das Lernverhalten haben kann.

Mikrogliazellen sind Immunzellen im Gehirn und gehören zum angeborenen menschlichen Immunsystem. Wenn Krankheitserreger das Gehirn befallen, aktivieren sie spezielle Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasome. Diese lösen eine entzündliche Reaktion im Gehirn aus, um die Krankheitserreger unschädlich zu machen. In der Regel endet diese Reaktion mit der Genesung.

„Neuroinflammation, also entzündliche Prozesse im Gehirn, spielen auch bei einer Sepsis eine große Rolle. Das ist der Ausgangspunkt für unsere Studie gewesen. Wir haben die langfristigen Auswirkungen einer Sepsis auf das Gehirn von Mäusen untersucht, und welchen Einfluss dabei das Inflammasom NLRP3 hat. Das wurde bisher so noch nicht erforscht“, sagt Prof. Martin Korte, Neurobiologe am Institut für Zoologie der TU Braunschweig und Leiter der Arbeitsgruppe „Neuroinflammation und Neurodegeneration“ am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI).

Längerfristige Folgen bei älteren Mäusen

Die WissenschaftlerInnen konnten zeigen, dass eine Sepsis eine chronische Entzündung des Gehirns verursachen und so langfristige negative Konsequenzen haben kann. Um das zu untersuchen, hat das Team um Korte zusammen mit Prof. Michael Heneka vom DZNE Bonn eine Studie mit Mäusen initiiert. Den Tieren wurden Bestandteile der Zellmembran von Bakterien injiziert, um eine Sepsis auszulösen. Nach drei Monaten untersuchten die WissenschaftlerInnen dann die Gehirne und das Lernverhalten der Tiere: Dabei zeigte sich, dass ihre Nervenzellen weniger Synapsen hatten und die synaptische Plastizität eingeschränkt. Dadurch lernten die Tiere im Verhaltenstest schlechter als die Kontrollgruppen.

„Wir konnten zeigen, dass die Folgen einer Sepsis auch drei Monate später noch im Gehirn zu sehen sind. Das Besondere an unserer Studie ist, dass wir junge und ältere Mäuse miteinander verglichen haben. Dadurch haben wir gesehen, dass die Folgen einer Neuroinflammation durch eine Sepsis bei älteren Mäusen nach drei Monaten noch deutlich stärker zu sehen sind als bei jüngeren Mäusen“, erklärt Niklas Lonnemann, einer der Erstautoren der Publikation.

Wenn das NLRP3 gehemmt wird

Das Forscherteam vermutete, dass die entzündlichen Reaktionen im Gehirn der Mäuse durch das Inflammasom NLRP3 ausgelöst werden. In einem nächsten Schritt haben sie deshalb sogenannte Knockout-Mäuse verwendet, die kein NLRP3-Molekül produzierten, und haben bei weiteren Mäusen das NLRP3 mit Wirkstoffen akut gehemmt. Auch die Gehirne dieser Mäuse untersuchten sie drei Monate nach einer überstandenen Sepsis.

Das Ergebnis: Ohne das NLRP3 entstanden keine chronischen Entzündungen im Gehirn. Dadurch hatte die Sepsis auch keine negativen Auswirkungen auf das Lernverhalten der Tiere. „Wenn das Inflammasom NLRP3 inaktiviert ist, sieht man im Tiermodell deutlich, dass das positive Konsequenzen für das Gehirn hat. Das Risiko, dass das Gehirn erkrankt, steigt scheinbar aber nicht. Das Immunsystem hat offensichtlich noch andere Signalwege, um mit den Erregern fertig zu werden“, erklärt Korte. „Das sind extrem spannende Ergebnisse. Sie eröffnen Möglichkeiten für eine therapeutische Behandlung mit Wirkstoffen, die gezielt das NLRP3 hemmen und so mögliche negative Konsequenzen für das Gehirn verhindern, ohne das Immunsystem im Ganzen einzuschränken.“

Stärkere Reaktion bei Mäusen mit Alzheimer-Symptomen

Das Inflammasom NLRP3 spielt bei verschiedenen Entzündungsreaktionen eine Rolle, vermutlich auch bei der Alzheimer-Krankheit. Deshalb haben die WissenschaftlerInnen auch die langfristigen Auswirkungen einer Sepsis auf das Gehirn von Mäusen untersucht, die Symptome ähnlich denen von Alzheimer-Patienten entwickeln.

„Ältere Mäuse mit teilweise vorhandener Alzheimer-Symptomatik waren von der immunologischen Reaktion durch NLRP3 noch stärker betroffen als die älteren Mäuse ohne die Alzheimer-Symptome“, sagt Korte. „Das Gehirn der Alzheimer-Mäuse scheint aufgrund der Erkrankung schon auf entzündliche Prozesse voreingestellt zu sein und deshalb vermutlich schneller und stärker darauf anzuspringen. Das könnte auch eine mögliche Erklärung dafür sein, warum PatientInnen in Altenheimen so stark von Covid-19 betroffen sind, da bei einer solchen Infektion ähnliche immunologische Reaktionen im Gehirn wie bei einer Sepsis hervorgerufen werden.“

Von Maus zu Mensch?

Klinische Studien müssen nun zeigen, ob die Hemmung von NLRP3 auch beim Menschen dazu führen kann, dass bei einer Sepsis keine langfristigen negativen Konsequenzen für das Gehirn entstehen. Das untersucht die Arbeitsgruppe Henekas vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).

Originalpublikation:
Beyer MMS et al. Enduring changes in neuronal function upon systemic inflammation are NLRP3 inflammasome dependent.
Journal of Neuroscience, 4. Juni 2020