Serotoninproduzierende Neuronen regulieren Bösartigkeit bei Ependymomen

Eine in „Nature“ veröffentlichte Studie enthüllt die funktionelle Relevanz von Tumor-Neuron-Interaktionen, die das Wachstum von Ependymomen regulieren.

Die von US-Wissenschaftlern des Baylor College of Medicine und des St. Jude Children’s Research Hospital durchgeführte Studie zeigt, wie neuronale Signale, Veränderungen in DNA-assoziierten Proteinen und Entwicklungsprogramme miteinander verflochten sind, um die Bösartigkeit bei Hirntumoren voranzutreiben.

„Ependymome sind die dritthäufigste Art von Hirntumoren bei Kindern“, führte Co-Korrespondenzautor Prof. Benjamin Deneen aus, Dr. Russell J. and Marian K. Blattner Chair in der Abteilung für Neurochirurgie, Direktor des Center for Cancer Neuroscience, Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center bei Baylor und leitender Forscher am Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute. „Diese Tumore sind aggressiv, resistent gegenüber Chemotherapie und es fehlen tumorspezifische Therapien, was zu einer geringen Überlebenschance führt.“

„Wir haben in den letzten drei Jahrzehnten keinen Einfluss auf die Überlebenschance der Patienten gehabt. Ein wichtiger Faktor war ein mangelndes Verständnis der Krankheit. Die Motivation unserer Zusammenarbeit mit dem Deneen-Labor besteht darin, die Biologie dieser Tumore zu analysieren, um daraus neue Therapien zu entwickeln“, erläuterte Co-Autor Dr. Stephen Mack, assoziiertes Mitglied des St. Jude Children’s Research Hospital und Mitglied des Department of Neurobiology, Neurobiology and Brain Tumor Program und des Center of Excellence in Neuro-Oncology Sciences.

Frühere Studien haben bei anderen Arten von Hirntumoren gezeigt, dass die Hirnaktivität um den Tumor herum dessen Wachstum beeinflussen kann. „In der aktuellen Studie haben wir untersucht, ob die Hirnaktivität eine Rolle beim Wachstum von Ependymomen spielt, insbesondere bei einer sehr aggressiven Art, die von einem Protein namens ZFTA-RELA angetrieben wird“, erklärte Erstautor Hsiao-Chi Chen, Doktorand im Deneen-Labor. „In Zusammenarbeit mit dem Mack-Labor haben wir ein Tiermodell entwickelt, um diesen seltenen pädiatrischen Hirntumor zu untersuchen, und diese Befunde in menschlichen Tumorproben validiert.“

Die Forscher entdeckten Hinweise auf eine abnormale neuronale Aktivität in der Umgebung des Ependymoms und untersuchten, ob diese sein Wachstum beeinflusste. Sie fanden heraus, dass während die Hyperaktivität einiger neuronaler Schaltkreise das Tumorwachstum förderte, die Hyperaktivität anderer neuronaler Schaltkreise jedoch überraschenderweise das Tumorwachstum reduzierte, was zuvor noch nicht beschrieben worden war. Ihre Studie enthüllte eine neue Kette von Ereignissen, die das Tumorwachstum reguliert und möglicherweise therapeutische Anwendungsmöglichkeiten bietet.

„Zuerst stellten wir fest, dass normale Neuronen in der Hirnregion, die als Nucleus raphe dorsalis bezeichnet wird, in Richtung Kortex projizieren, wo das Ependymom wächst. Diese Neuronen scheiden Serotonin aus, eine chemische Substanz des Gehirns, die Nachrichten zwischen Nervenzellen überträgt, was das Tumorwachstum überraschenderweise verlangsamt“, sagte Chen.

Interessanterweise tragen Ependymomzellen einen Serotonintransporter. „Wir waren überrascht, als wir entdeckten, dass Serotonin in Ependymomzellen eindringt und an das Histon H3 bindet, ein Protein, das eng mit der DNA verbunden ist“, erklärte Chen. „Die Histon-Serotonylierung – die Anlagerung von Serotonin an Histon – reguliert das Tumorwachstum. Wurde sie gefördert, verstärkte dies das Tumorwachstum, während sich das Wachstum von Ependymomen in Tiermodellen verlangsamte, wenn sie verhindert wurde.“

„Die Entdeckung der Histon-Serotonylierung in Ependymomen weckte unser Interesse, da eine frühere Studie aus unserem Labor gezeigt hatte, dass die Zugabe von Serotonin zu Histonen beeinflusst, welche Gene die Zelle einschaltet“, so Deneen.

Das Team habe entdeckt, dass die Histon-Serotonylierung in Ependymomen die Expression von Transkriptionsfaktoren erhöht, so Chen. „Wir konzentrierten uns auf den Transkriptionsfaktor ETV5, dessen Überexpression das Tumorwachstum beschleunigte. Aber wie macht er das?“

Die nächsten Experimente zeigten, dass die ETV5-Expression Änderungen in der 3D-Struktur des Chromatins auslöst. Diese 3D-Änderungen verhindern die Aktivierung von Genen, die Neurotransmitter kodieren. Das Team konzentrierte sich auf einen Neurotransmitter namens Neuropeptid Y (NPY) und fand heraus, dass wachsende Tumoren wenig NPY haben. Die Wiederherstellung des NPY-Spiegels in Tumoren verlangsamte das Tumorwachstum und die tumorbedingte neuronale Hyperaktivität durch die Umgestaltung der umgebenden Synapsen oder der Neuron-zu-Neuron-Kommunikation.

„Wir wussten, dass Hirntumore Faktoren freisetzen, die Synapsen in Richtung Hyperaktivität umgestalten. Hier haben wir festgestellt, dass auch das Gegenteil passieren kann, nämlich dass Ependymome Faktoren freisetzen können, die die exzitatorische synaptische Umgestaltung unterdrücken, und dass die Unterdrückung dieses Mechanismus für das Tumorwachstum unerlässlich ist“, erklärte Deneen.

„Ich freue mich, dass diese Arbeit unser Verständnis davon, wie Hirntumorzellen wachsen und wie sie Faktoren in ihrer Umgebung ausnutzen, um Tumore zu initiieren, neu definiert hat“, sagte Mack.