Sexualdimorphismus bei Zystinurie: Forscher entschlüsseln Rolle des mitochondrialen Slc3a1 bei Nierenkrankheiten

Eine aktuelle Studie aus China hat die entscheidende Rolle des mitochondrialen Slc3a1 bei der Regulierung mitochondrialer Funktionen und des Sexualdimorphismus bei Zystinurie entschlüsselt.

Zystinurie ist die häufigste vererbbare Ursache für Nierensteine ​​und ist durch eine gestörte Reabsorption von Cystin und dibasischen Aminosäuren in den proximalen Nierentubuli gekennzeichnet. Die Reaktion ist geschlechtsabhängig, wobei Männer früher mit der Steinbildung beginnen und eine höhere Anzahl großer Steine ​​aufweisen. Der zelluläre Ursprung und die Mechanismen, die diesem Geschlechtsdimorphismus zugrunde liegen, sind jedoch noch unklar. Neuere Studien haben gezeigt, dass mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Nierenkrankheiten spielt. Darüber hinaus wurden signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der mitochondrialen Morphologie, Funktion und Homöostase sowie Unterschiede in der Reaktion auf akutes Nierenversagen und den Verlauf chronischer Nierenkrankheiten nachgewiesen.

In einer kürzlich im Fachjournal „Genes & Diseases“ veröffentlichten Studie entschlüsseln Forscher der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, der East China Normal University, der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, der Tongji University und der Fudan University die entscheidende Rolle des mitochondrialen Slc3a1 bei der Regulierung mitochondrialer Funktionen und des Sexualdimorphismus bei Zystinurie.

Wiederherstellung der Mitochondrien

Um die Mechanismen des sexuellen Dimorphismus bei Zystinurie zu untersuchen, untersuchten die Forscher Nierensteinbildung und -schäden bei Slc3a1-Knock-out-Mäusen (KO-Mäusen), Slc3a1- und Slc7a13-Doppel-KO-Mäusen sowie orchiektomierten Slc3a1-KO-Mäusen. Die weiblichen Slc3a1-KO-Mäuse wiesen kleinere und weniger schwere Blasensteine ​​auf, einhergehend mit einer geringeren Expression fibrotischer und immunologischer Marker als die männlichen Slc3a1-KO-Mäuse. Dies zeigt, dass die Zystinurie bei männlichen Tieren stärker ausgeprägt ist als bei weiblichen. Dieser Schweregrad konnte auch durch Doppel-KO von Slc3a1 und Slc7a13 oder Orchiektomie nicht behoben werden. Dies belegt, dass die männliche Anfälligkeit für Zystinurie von Slc3a1 abhängig und von Slc7a13 unabhängig ist.

In den Nierentubuluszellen männlicher Nieren mit SLC3A1-KO-Proteinen waren die mitochondrialen Funktionen beeinträchtigt. Dies führte zu verstärkten Schäden durch die Ansammlung von Ablagerungen und die Bildung von Zystinkristall-haltigen Steinen. Hohe SLC3A1-Proteinspiegel waren hingegen mit verbesserten mitochondrialen Funktionen in der Niere verbunden. Durch die Integration von unvoreingenommener Bulk-RNA-Sequenzierung, Einzelzell-RNA-Sequenzierung und molekularen Experimenten zeigten die Autoren,

• i) dass die unterschiedlichen mitochondrialen Funktionen zwischen männlichen Nieren mit hohem SLC3A1-Gehalt und weiblichen Nieren mit niedrigem SLC3A1-Gehalt primär in den proximalen Tubuluszellen auftreten;
• ii) und dass SLC3a1 die mitochondrialen Funktionen durch eine erhöhte mitochondriale NAD+-Aufnahme in den proximalen Tubuli verbessert.

Zusammenfassend unterstreicht diese Studie nach Angaben der Wissenschaftler die entscheidende Rolle mitochondrialer Funktionen bei der Regulierung des Geschlechtsdimorphismus bei Zystinurie. Sie legt zudem nahe, dass die Wiederherstellung der Mitochondrien in den Nierentubuli männlicher Zystinurie-Patienten die mitochondriale Funktion verbessern und so zu einem geringeren Zelltod und einer Abschwächung der Fibro-Entzündung in den Nierentubuli führen kann.