Signalweg, der die Metastasierung von Melanomzellen im Gehirn steuert, entdeckt

Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom breitet sich die Krankheit auf das Gehirn aus, wo sie rasch fortschreitet und oft innerhalb von nur drei bis vier Monaten zum Tod führt. US-amerikanische Forschende haben untersucht, was die Metastasierung von Melanomen im Gehirn fördert. In der Studie berichten sie über die Identifizierung eines Zellsignalwegs, der die Ausbreitung von Melanomzellen im Gehirn reguliert.

Melanomtumore bestehen aus Untergruppen von Zellen mit unterschiedlichen Genexpressionsmustern, die unterschiedlich gut in umliegendes Gewebe eindringen und Krebsbehandlungen überleben können. Es ist unklar, wie diese verschiedenen Melanom-Untergruppen zur Tumorentwicklung und -progression beitragen.

In früheren Studien wurde bereits festgestellt, dass das Protein HDAC8 die Resistenz gegen BRAF- und MEK-Inhibitoren reguliert, die üblicherweise zur Behandlung von Melanomen eingesetzt werden. HDAC8 entfernt chemische Modifikationen, sogenannte Acetylgruppen, von anderen Proteinen, was zu Veränderungen der Genexpressionsmuster führt. Die Studienautoren stellten nun die Hypothese auf, dass HDAC8 auch an der Regulierung der Genexpressionsmuster von Untergruppen von Melanomzellen beteiligt sein könnte.

Die Forschenden führten Laborexperimente durch und wiesen nach, dass die HDAC8-Aktivität das Überleben von Melanomzellen unter Stressbedingungen wie Sauerstoffmangel, UV-Strahlung und Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren erhöht. Die HDAC8-Aktivität veränderte auch das Genexpressionsmuster der Melanomzellen und führte dazu, dass die Zellen Eigenschaften entwickelten, die mit Zelluntergruppen assoziiert werden, die in die Umgebung einwandern und dort eindringen können.

In ihren präklinischen Experimenten stellten die Forschenden fest, dass eine erhöhte HDAC8-Expression und -Aktivität die Fähigkeit von Melanomzellen zur Metastasierung in das Gehirn verstärkte, während bei der Anzahl der Metastasen in anderen Organen wie der Leber oder der Lunge keine signifikanten Auswirkungen beobachtet wurden. Die Forschenden untersuchten die molekularen Wege der HDAC8-vermittelten Hirnmetastasierung weiter und entdeckten, dass HDAC8 das Protein EP300 chemisch verändert, wodurch die Zellen invasive Eigenschaften entwickeln. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bestätigten die Bedeutung von EP300 für Melanom-Hirnmetastasen, indem sie zeigten, dass eine erhöhte Expression von EP300 die Zellinvasion verringerte und die Melanomzellen empfindlicher gegenüber dem Zelltod machte.

„Diese Daten zeigen die Bedeutung der HDAC8- und EP300-Aktivität für die Invasion von Melanomzellen in das Gehirn und deuten darauf hin, dass Wirkstoffe, die auf diese Signalwege abzielen, die Metastasierung im Gehirn hemmen können“, so Keiran Smalley, Ph.D., Hauptautor der Studie und Direktor des Moffitt’s Melanoma and Skin Cancer Center. „Unsere Arbeit liefert den ersten Beweis dafür, dass das stressinduzierte HDAC8 ein Regulator für einen invasiven Melanomzellzustand ist, der zu einer verstärkten Metastasierung im Gehirn führt.“