Simon Lebek erhält Wilhelm P. Winterstein-Preis

Einen neuen therapeutischen Ansatz für die chronische Herzschwäche entwickelt Prof. Simon Lebek vom Universitätsklinikum Regensburg (UKR). Dafür erhielt er den Wilhelm P. Winterstein-Preis der Deutschen Herzstiftung.

Einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Herzschwäche hat Lebek, Leiter der Arbeitsgruppe Experimentelle Kardiologie und Geneditierung am UKR, gemeinsam mit der Arbeitsgruppe um Prof. Eric Olson der University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas, USA) entwickelt. Der Inhaber einer Heisenberg-Professur ist in der Forschungsarbeit einen zentralen Schlüssel für das Entstehen von Herzerkrankungen angegangen: Es handelt sich um die krankhafte Überaktivierung des Enzyms CaMKIIδ im Herzen.

Die 2023 in dem US-Fachjournal „Circulation“ veröffentlichte Studie ist nun mit dem diesjährigen Wilhelm P. Winterstein-Preis der Deutschen Herzstiftung (Dotation: 10.000 Euro) ausgezeichnet worden. Mit seiner Forschung über CaMKIIδ und wie man den krankheitsauslösenden Faktor ausschaltet, habe Lebek „einen wichtigen Beitrag dazu geleistet“, neue Erkenntnisse zur Therapie der Herzinsuffizienz zu erlangen, betont Kardiologe Prof. Thomas Voigtländer, Vorstandsvorsitzender der Deutschen Herzstiftung.

„Das Enzym CaMKIIδ ist deswegen so zentral, weil es verschiedene Funktionen am Herzen moduliert“, sagt Preisträger Lebek. So stört eine krankhafte Überaktivierung von CaMKIIδ das dynamische Gleichgewicht der Kalziumionen. „Bei der Systole befinden sich zu wenige und bei der Diastole zu viele Kalziumionen in den Herzzellen, was die Pumpleistung des
Herzens erheblich beeinträchtigt und eine Herzschwäche zur Folge hat“, erklärt der
Wissenschaftler und Arzt an der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II:
Kardiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin am UKR. Außerdem
kommt es bei einer Überaktivierung des Enzyms zu Entzündungen, zum Absterben
von Herzmuskelzellen und einer Fibrose im Herzen.

In einem speziellen Mausmodell konnten die Forscher nachweisen, dass ein Ausschalten der CaMKIIδ-Überaktivierung lebensverlängernd wirkte. Dazu verwendeten sie die CRISPR-Cas9-Geneditierung, um das für CaMKIIδ zuständige Gen präzise so zu modulieren, dass eine Autophosphorylierung und damit Überaktivierung des Enzyms verhindert wird. Der Blick in die Gewebe der Mausherzen mit moduliertem CaMKIIδ zeigt, dass mehr gesunde Herzzellen erhalten bleiben. Das Erbgut der nicht behandelten Mäuse hingegen offenbarte, dass genetische Informationen für Entzündungen, Fibrose und krankhafte bindegewebige Umbauprozesse verstärkt sind. Die Geneditierung mittels CRISPR-Cas9 bewirkte auch im Genom humaner Herzmuskelzellen die Beseitigung der Autophosphorylierungsstelle von CaMKIIδ.

Schließlich konnten die Forscher zeigen, dass die von ihnen entwickelte Baseneditierung eine Spezifität von >2000-fach gegenüber der Delta-Isoform im Vergleich zu den drei anderen Isoformen des Enzyms (Alpha, Beta und Gamma) aufweist, was ein wichtiges Sicherheitsmerkmal für die weitere Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes ist. Bis Lebeks Forschungsergebnisse zum Wohle der Patienten in der klinischen Anwendung zum Einsatz kommen könnten, ist es allerdings noch ein weiter Weg.