SPOP-Mutationen machen kastrationsresistenten Prostatakrebs anfälliger für PARP-Inhibitoren

Mutationen im Speckle-Typ-POZ-Protein (SPOP) beeinflussen bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) die Signalübertragung durch das Protein STING1 (Stimulator of interferon genes 1), das ein wichtiges Element der angeborenen Immunantwort darstellt. Dadurch entstehen Schwachstellen, welche die Krebszellen anfälliger für die Wachstumsunterdrückung durch Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) machen. Dies sind die wesentlichen Ergebnisse einer aktuellen US-amerikanischen Forschungsarbeit.

SPOP ist bedeutend für die Reaktion der Zelle auf DNA-Schädigung und die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität. Somatische heterozygote Missense-Mutationen in der SPOP-Substrat-Bindungsspalte treten bei ≤15% der Prostatakrebserkrankungen auf. Die Forscher um Erstautor Chuandong Geng vom MD Anderson Cancer Center der Universität Texas in Houston haben für ihre Publikation in der Zeitschrift „Clinical Cancer Research“ mechanistische Zusammenhänge zwischen SPOP-Mutationen, STING-Signalveränderungen und nutzbaren Schwachstellen für die PARP-Inhibition aufgezeigt. Dazu nutzten sie Computeranalysen (in silico) von genomischen und transkriptomischen Tumordaten, Proteomikanalysen und genetisch veränderte Zell-Linien-Modelle.

Geng und Kollegen fanden heraus, dass SPOP-Mutationen bei einer Untergruppe von Patienten mit behandlungsrefraktärem, SPOP-mutiertem CRPC mit einer Hoch­regulierung einer 29 Gene umfassenden nichtkanonischen (NC) STING-Signatur (NC-STING) verbunden sind. Anhand von präklinischen CRPC-Modellen zeigen sie in ihrer Arbeit, dass SPOP auf das STING1-Protein abzielt und es destabilisiert. PCa-assoziierte SPOP-Mutationen führen zu einer hoch­regulierten Signalübertragung über NC-STING und den Transkriptionsfaktor NF-kappa-B. Dies bewirkt eine durch Makrophagen und die Tumormikroumgebung (TME) geförderten Reprogrammierung, was letztlich das Tumorwachstum begünstigt.

PARP-Inhibition legt Schalter um

Die Forscher erarbeiteten mechanistische Evidenz aus In-vitro- und In-vivo-Experimenten, dass die Behandlung mit PARP-Inhibitoren einen bedeutenden Schalter umlegt: Unter dieser Therapie kommt es zu einer Verlagerung von der immunsuppressiven NC-STING-NF-kappa-B-Signalübertragung zur antitumoralen, kanonischen Signalübertragung über den DNA-Sensor cGAS, STING und Interferon-beta, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

„Wir liefern Evidenz dafür, dass SPOP entscheidend für die Regulierung der immunsuppressiven versus antitumoralen Aktivität nach der durch DNA-Schäden verursachten STING1-Aktivierung bei PCa ist“, resümieren die Forscher. Ihre Erkenntnis, dass die Behandlung von SPOP-mutiertem CRPC mit einem PARP-Inhibitor das NC-STING-Signal in Richtung des kanonischen Antitumor-Signals lenkt, könnte sogar eine neuartige Biomarker-basierte Behandlungsstrategie einleiten, so ihre Hoffnung.

(ms)