Stabile MHC-Proteine für die Krebsimmuntherapie: Innovation ermöglicht neue Behandlungsmethoden

In der Zeitschrift “Science Immunology” hat die Gruppe von Prof. Sebastian Springer von der Jacobs University Bremen zusammen mit Mitarbeitern aus Deutschland und Dänemark zwei Arbeiten veröffentlicht, die neue Methoden zur Beschleunigung der Tumor-Immuntherapie etablieren, um sie besser auf den einzelnen Patienten abzustimmen und die Durchführung kostengünstiger zu gestalten. 

Die Innovationen betreffen die MHC-Proteine. Die T-Zellen erkennen die MHC-Proteine auf der Oberfläche einer Tumorzelle mit ihren T-Zell-Rezeptoren und können die Tumorzellen dann abtöten. Diese erstaunliche Eigenschaft der T-Zellen wird für die Immuntherapie genutzt. 

Für ihre Arbeit in Diagnose und Therapie benötigen Ärzte und Forscher oft gereinigte MHC-Proteine. So wurde beispielsweise getestet, ob gereinigte T-Zell-Rezeptoren nur mit dem Tumor und nicht mit gesundem Körpergewebe reagieren. Dies ist wichtig, um sicherzustellen, dass die gegen den Tumor gerichteten Substanzen so wenig Nebenwirkungen wie möglich haben. Zweitens werden sie verwendet, um die Antitumor-T-Zellen des Krebspatienten zu erkennen und sicherzustellen, dass sie sich richtig vermehren. 

MHC-Proteine waren bislang schwierig und mühsam zu produzieren, und stellten so einen Engpass in der Forschung und Diagnose dar. „Wann immer ein Forscher MHC-Proteine benötigte, musste er eine externe Firma bitten diese herzustellen. Und der notwendige Prozess dauerte vier bis sechs Wochen“, erklärt  Sebastian Springer, Professor für Biochemie and Zellbiologie an der Jacobs University.

„Natürlich verursachte diese aufwendige Prozedur große Probleme, wenn Ärzte einen kranken Patienten hatten, den sie diagnostizieren wollten, oder wenn Forscher einem wirklich dringenden wissenschaftlichen Projekt folgten. Das Problem war, dass jedes MHC-Protein ein kleines Stück eines Tumors namens Peptid enthält, das von Patient zu Patient variiert, und ohne dieses Peptid waren die MHC-Proteine instabil und starben schnell, auch wenn sie im Kühlschrank aufbewahrt wurden.”

In intensiver Arbeit über ein Jahrzehnt hinweg identifizierte Springer eine Stelle im MHC-Protein, die durch die Einführung einer Disulfid-Brücke stabilisiert werden konnte. Seine Kollegen an der Technischen Universität Dänemark in Kopenhagen unter der Leitung von Prof. Sine Reker Hadrup fanden dann heraus, dass das stabilisierte MHC-Protein zum Nachweis von T-Zellen in Patientenproben ebenso gut funktioniert wie das alte Reagenz – aber erstaunlicherweise wurde die Produktionszeit von Wochen auf Sekunden verkürzt, da das Peptid nun im letzten Moment der diagnostischen Reaktion hinzugefügt werden konnte.

„Wir waren wirklich erstaunt, als wir sahen, wie gut es funktioniert“, sagt Springer. Diese Daten wurden jetzt in “Science Immunology” publiziert. Springer, Hadrup, zwei weitere Forscher und die Jacobs University Bremen gründeten bereits eine Firma, den Tetramer Shop, um dieses innovative Reagenz herzustellen und zu verkaufen. 

In ihrer zweiten Innovation, die jetzt auch in “Science Immunology” veröffentlicht wurde, arbeiteten die Jacobs University Forscher mit dem Tübinger Unternehmen Immatics zusammen, das zeigte, dass die Disulfid-stabilisierten MHC-Reagenzien sehr geeignet für die Testung von T-Zell-Rezeptoren sind, die als Reagenzien für die eigentliche Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

„Auch hier war es sehr wichtig, dass die MHC-Reagenzien stabil waren und sehr schnell produziert werden konnten. Wir sind sehr erfreut, dass unsere Technologie unterschiedliche Anwendungen hat, und wir sind sicher, dass es noch viele weitere Anwendungen geben wird“, so Springer.

Lizenzen für die Disulfid-Stabilisierungs-Technologie für MHC-Proteine sind bei der genannten Firma erhältlich. 

Publikationen:

Andreas Moritz, Raghavendra Anjanappa, Claudia Wagner, Sebastian Bunk, Martin Hofmann, Gabriele Pszolla, Ankur Saikia, Maria Garcia-Alai, Rob Meijers, Hans- Georg Rammensee, Sebastian Springer, and Dominik Maurer:
High-throughput peptide-MHC complex generation and kinetic screenings of TCRs with peptide-receptive HLA-A*02:01 molecules. 
Science Immunology, in press (2019) https://immunology.sciencemag.org/content/4/37/eaav0860

Sunil Kumar Saini, Tripti Tamhane, Raghavendra Anjanappa, Ankur Saikia, Sofie Ramskov, Marco Donia, Inge Marie Svane, Søren Nyboe Jakobsen, Maria Garcia- Alai, Martin Zacharias, Rob Meijers, Sebastian Springer, and Sine Reker Hadrup:
Empty peptide-receptive MHC class I molecules for efficient detection of antigen-specific T cells 
Science Immunology, in press (2019) https://immunology.sciencemag.org/content/4/37/eaau9039