Strahlentherapie plus Immuntherapie – Durvalumab überzeugt nicht

Ein US-amerikanisches Team hat untersucht, ob für Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs, für die Cisplatin nicht infrage kommt, eine Strahlentherapie plus Durvalumab eine Option ist. Letzteres schnitt nicht besser ab als Cetuximab.

Cisplatin schädigt bekanntermaßen die Nieren und die Cochlea, weshalb das Chemotherapeutikum für Patienten mit vorgeschädigter Niere oder Hörverlust keine geeignete Therapieoption ist. Die Autoren einer aktuell im Fachmagazin „The Lancet Oncology“ veröffentlichten Studie testeten daher als Alternative die Kombination aus Strahlentherapie und Durvalumab oder Cetuximab für Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom.

Durvalumab nicht besser als alleinige Bestrahlung

Co-Autorin Christina Henson, M.D., Radioonkologin von der University of Oklahoma zufolge hat sich Cetuximab zwar als wirksam erwiesen und schädige weder das Gehör noch die Nieren. Allerdings habe die Immuntherapie viele Nebenwirkungen, darunter einen Ausschlag am ganzen Körper. Henson betonte: „Wir wollen also Ersatzmedikamente finden, die genauso gut wirken wie Cetuximab, aber weniger Nebenwirkungen haben – vor allem weil wir oft ältere Patienten behandeln, die gebrechlicher sind.

„Leider hat Durvalumab in dieser Studie nicht besser abgeschnitten als Cetuximab, wenn es zusammen mit einer Strahlentherapie verabreicht wurde“, fasste die Expertin die Studienergebnisse zusammen. „Tatsächlich schnitten die Patienten unter Durvalumab schlechter ab. Am Ende war es wahrscheinlich nicht besser als die Bestrahlung allein. Die Ergebnisse waren enttäuschend, aber auch negative klinische Studien sind sehr wichtig. Sie geben die Richtung vor, in die man als nächstes schauen sollte.“

Als Phase-II/III-Studie konzipiert: Adjuvante Therapie mit Durvalumab oder Cetuximab

An der offenen, multizentrischen, parallelen, randomisierte Phase-II/III-Studie waren 89 akademischen und kommunalen medizinischen Zentren in Nordamerika beteiligt. Als geeignet für die Studie wurden Patienten ab 18 Jahren angesehen mit p16-negativem HNSCC im Stadium III-IVB des American Joint Committee on Cancer (8. Auflage) oder mit p16-positivem Oropharynxkarzinom oder unbekanntem Primärkarzinom im ungünstigen Stadium I-III und Kontraindikation für Cisplatin.

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder eine intravenöse Durvalumab-Therapie (1500 mg) oder eine intravenöse Cetuximab-Therapie (400 mg). Während die Gabe von Durvalumab zwei Wochen vor der Strahlentherapie begann und dann alle vier Wochen ab Woche 2 der Strahlentherapie (7 Zyklen) fortgesetzt wurde, startete die Cetuximab-Therapie mit 400 mg/m²eine Woche vor der Strahlentherapie und wurde dann mit 250 mg/m² wöchentlich ab Woche 1 der Strahlentherapie (8 Zyklen) mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (70 Gy in 35 Fraktionen über 7 Wochen) fortgeführt.

Studienphase III nach vorläufiger Futility-Analyse nicht durchgeführt

Stratifizierungsfaktoren waren das Tumor- und Knotenstadium, der Leistungsstatus nach den Kriterien der „Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG) und die Komorbidität sowie die primäre Lokalisation und der p16-Status. Der primäre Endpunkt der Phase II war das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population. Es gab eine vordefinierte Zwischenanalyse zur Futility als die Hälfte der Informationen zum progressionsfreien Überleben vorlag. Bei einer beobachteten Hazard Ratio (HR) von 1 bis 0 oder mehr, die für Cetuximab sprach, zogen die Autoren einen vorzeitiger Studienabbruch in Betracht. Die Analyse der erweiterten Nachbeobachtung erfolgte post hoc.

Zunächst führten die Forschenden eine Sicherheitsprüfung mit zehn Patienten durch. Danach wurden in die Phase-II-Studie 190 Patienten aufgenommen, vom 12. März 2019 bis zum 30. Juli 2021. Von diesen erhielten 186 nach dem Zufallsprinzip entweder Durvalumab (123) oder Cetuximab (63). Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (IQR 64-77), 30 (16 %) der Patienten waren Frauen und 156 (84 %) waren Männer.

Die Rekrutierung für die Phase II wurde am 30. Juli 2021 nach einer vorläufigen Futility-Analyse ausgesetzt und am 1. September 2022 endgültig beendet. Der Phase-III-Teil der Studie wurde nicht durchgeführt.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von zwei bis drei Jahren (IQR 1-9-3-1) für die erweiterte Nachbeobachtung betrug die progressionsfreie Zwei-Jahres-Überlebensrate 50,6% (95% Konfidenzintervall[KI] 41,5‒59,8) in der Durvalumab-Gruppe gegenüber 63,7% (95%-KI 51,3‒76,1) in der Cetuximab-Gruppe (HR 1‒33 [95% KI 0,84‒2,12]; p=0,89).

Unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen ähnlich

In beiden Gruppen wurden ähnliche unerwünschte Ereignisse beobachten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3‒4 waren Dysphagie (26 [22%] von 119 Patienten in der Durvalumab-Gruppe vs. 18 [30%] von 61 Patienten in der Cetuximab-Gruppe), Lymphopenie (33 [28%] gegenüber 20 [33%]) und orale Mukositis (13 [11%] gegenüber 11 [18%]). Vier (3 %) Patienten in der Durvalumab-Gruppe und einer (2 %) in der Cetuximab-Gruppe starben an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (Tod ohne nähere Angaben, Larynxödem, Lungeninfektion und Atemversagen in unter Durvalumab und plötzlicher Tod ohne nähere Angaben unter Cetuximab).

Schwermetall Hafnium als neue Therapieoption?

Nun gehen Henson und ihre Kollegen einem neuen Weg: In einer noch laufenden klinischen Studie (NANORAY-312) untersuchen sie die Wirksamkeit des Schwermetalls Hafnium als Ergänzung zu einer Strahlentherapie. Es wird in den Tumor injiziert, um das Gewebe empfindlicher für die Bestrahlung zu machen. Hafnium ist inert und für den Patienten harmlos. Aber sobald es in den Tumor eingeführt ist und bestrahlt wird, verstärkt es die Strahlungswirkung, Krebszellen können besser abgetötet werden. „Dieser metallische Wirkstoff soll die vom Tumor absorbierte Strahlenmenge erhöhen, ohne gesundes Gewebe zu schädigen“, erklärte Henson.

Im Rahmen der Studie wollen die Forschenden eine Strahlentherapie mit oder ohne Cetuximab mit einer Strahlentherapie kombiniert mit dem neuen Wirkstoff mit oder ohne Cetuximab vergleichen. Als geeignet für die Studie gelten ältere, therapienaiven Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenpithelkarzinom, für die eine Platin-Chemotherapie kontrainidiziert ist. (ja)