Struktur zellulärer Ventile eröffnet neue Therapieansätze

Biochemiker aus Zürich haben den detaillierten Aufbau eines volumenregulierten Chloridkanals ermittelt. Das Protein spielt bei der Aufnahme von Chemotherapeutika und bei Schlaganfällen eine wichtige Rolle und könnte deshalb ein vielversprechendes Target für neue Therapien sein.

Die Zellen des menschlichen Körpers sind von Membranen umhüllt und stehen mit ihrer Umgebung im osmotischen Gleichgewicht. Verringert sich die Konzentration gelöster Teilchen in der Flüssigkeit, die die Zellen umgibt, beginnen diese zu schwellen. Im Extremfall kann dies dazu führen, dass die Zellen bersten.

Um dies zu verhindern, aktivieren die Zellen volumenregulierte Chloridkanäle (VRACs) der LRRC8-Protein-Familie. Nimmt das Zellvolumen durch einströmendes Wasser zu, öffnen sich diese Ventile in der Zellmembran. Negativ geladene Chloridionen und ungeladene Osmolyte treten aus, und die Zelle nimmt wieder ihren ursprünglichen Zustand ein.

Aufbau eines volumenregulierten Chloridkanals

Obwohl sie erst vor fünf Jahren entdeckt wurden, sind bereits einige Eigenschaften dieser Zellventile bekannt: So steuern VRACs etwa die Aufnahme von Zytostatika in der Krebstherapie oder verursachen die unkontrollierte Ausschüttung von Neurotransmittern ins Gehirn als Folge eines Schlaganfalls.

Bisher unbekannt war hingegen ihre räumliche Struktur und damit die Art und Weise, wie die Kanäle selektiv nur bestimmte Substanzen durch die Membran schleusen. Forscher am Biochemischen Institut der Universität Zürich haben dieses Rätsel nun gelöst. Das Team unter der Leitung von Prof. Raimund Dutzler bestimmte mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie und Kristallstrukturanalyse erstmals die detaillierte molekulare Struktur eines VRACs. Zudem analysierten sie die Funktionsweise des Ionenkanals mit elektrophysiologischen Methoden.

Therapieansätze bei Gehirnschwellungen und Krebs

Mit ihrer Arbeit haben die UZH-Forscher die Grundlage geschaffen, die molekularen Mechanismen, mit denen Zellen ihr Volumen regulieren, besser zu verstehen. „Dieses Wissen liefert wertvolle Ansätze, um neue Medikamente zu entwickeln“, betonte Dutzler. Beispielsweise schwellen Astrozyten im Gehirn bei zerebraler Ischämie oder einem Schlaganfall an, wodurch der Neurotransmitter Glutamat ausgeschüttet wird – mit schädlichen Folgen für die Betroffenen. Entsprechend dürften Substanzen, die den Ionenkanal gezielt blockieren, zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen. Eine andere Anwendung zeichnet sich in der Krebstherapie ab: Lässt sich das Zellventil selektiv aktivieren, würde das die Aufnahme von Zytostatika in die Krebszellen verbessern.

Originalpublikation:
Deneka D et al.: Structure of a volume-regulated anion channel of the LRRC8 family. Nature, 16. Mai 2018