Studie: Diabetes-Risikogene können Zellen weniger widerstandsfähig gegen Stress machen

Wissenschaftler des US-Forschungsinstituts Jackson Laboratory (JAX) haben herausgefunden, dass bestimmte genetische Faktoren, die bei Menschen zu Diabetes führen, die Reaktion der Pankreaszellen auf molekularen Stress verändern könnten.

Forscher am JAX haben entdeckt, dass DNA-Sequenzveränderungen, von denen bekannt ist, dass sie das Diabetesrisiko einer Person erhöhen, damit zusammenhängen, wie gut Bauchspeicheldrüsenzellen mit zwei verschiedenen Arten von molekularem Stress umgehen können. Bei Menschen mit diesen DNA-Veränderungen können die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse bei Stress und Entzündungen eher versagen oder absterben. „Letztendlich wollen wir neue Wege zur Vorbeugung und Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickeln, indem wir die Gene und Signalwege angreifen, die bei Menschen gestört sind, die am anfälligsten für die Krankheit sind“, kommentiert Prof. Michael L. Stitzel, Co-Autor der neuen Studie.

Die Arbeit weise auf Dutzende von Genen hin, die Zellstress und Diabetesrisiko miteinander in Verbindung bringen, darunter eines, das bereits als Wirkstoffziel für Komplikationen bei Typ-2-Diabetes untersucht wird, schreiben die Autoren. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell Metabolism“ veröffentlicht.

Verlauf der Forschung

Stitzel und seine Kollegen wollten wissen, mit welchen Genen und Proteinen die Inselzellen sowohl auf Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) als auch auf Zytokin-Stress reagieren. „Forscher haben mehrere Studien durchgeführt, in denen untersucht wurde, welche molekularen Wege für die Regulierung der Insulinproduktion in glücklichen, gesunden Inselzellen wichtig sind“, erklärt Stitzel. „Aber wir arbeiteten an der Hypothese, dass Inselzellen nicht immer glücklich sind. Welche Wege sind also wichtig, wenn die Zellen unter Stress stehen, und wie wirken sich diabetesbedingte DNA-Sequenzänderungen bei jedem von uns auf sie aus“, fragt er.

Stitzels Gruppe setzte gesunde menschliche Inselzellen chemischen Verbindungen aus, von denen bekannt ist, dass sie entweder ER-Stress oder Zytokin-Stress auslösen. Dann verfolgten sie Änderungen der RNA-Molekülmengen in den Zellen sowie die Frage, wie dicht oder locker gepackt verschiedene DNA-Abschnitte in den Zellen waren – ein Indikator dafür, welche Gene und regulatorischen Elemente zu einem bestimmten Zeitpunkt von den Zellen verwendet werden.

Ergebnisse der Auswertung

Zur Analyse der Ergebnisse arbeitete das Team mit Prof. Dugyu Ucar (JAX) zusammen. Gemeinsam fanden die Wissenschaftler heraus, dass mehr als 5000 Gene, also fast ein Drittel aller von gesunden Inselzellen exprimierten Gene, ihre Expression als Reaktion auf ER-Stress oder Zytokinstress ändern. Viele davon waren an der Proteinproduktion beteiligt, die für die insulinproduzierende Funktion der Inselzellen von entscheidender Bedeutung ist. Und die meisten Gene waren nur an der einen oder anderen Stressreaktion beteiligt, was zu der Annahme führt, dass bei Diabetes zwei unterschiedliche Stresswege eine Rolle spielen.

Darüber hinaus wurde etwa jede achte regulatorische Region der DNA, die typischerweise in Inselzellen verwendet wird, durch Stress verändert. Wichtig sei dabei, so die Autoren, dass 86 dieser regulatorischen Regionen zuvor bei Menschen mit dem höchsten Risiko für Typ-2-Diabetes genetische Varianten enthalten hatten. „Das deutet darauf hin, dass Menschen mit diesen genetischen Varianten Inselzellen haben könnten, die schlechter auf Stress reagieren als andere Menschen“, erklärt Stitzel.

Forschungen zum Gen MAP3K5

Die Forscher konzentrierten sich auf ein Gen, das durch ER-Stress verändert wurde. Das Gen mit der Bezeichnung MAP3K5 veränderte nachweislich den Tod von Insel-Betazellen bei Mäusen, die eine Diabetes verursachende Mutation im insulinkodierenden Gen aufweisen. In der neuen Arbeit zeigten Stitzel und seine Kollegen, dass höhere MAP3K5-Werte dazu führten, dass mehr Beta-Inselzellen als Reaktion auf ER-Stress absterben. Die Eliminierung oder Blockierung von MAP3K5 hingegen machte die Inselzellen widerstandsfähiger gegen ER-Stress und verringerte die Wahrscheinlichkeit, dass sie absterben.

Frühe Studien zu Selonsertib, einem Medikament, das auf MAP3K5 abzielt, hätten bereits gezeigt, dass es das Risiko schwerer Komplikationen bei Diabetes verringern kann, erklären die Autoren. Ihre neuen Ergebnisse würden nun auf eine weitere mögliche Rolle des Medikaments hinweisen – bei der Vorbeugung von Diabetes bei Menschen, die am stärksten von der Krankheit bedroht sind, indem es ihren Inselzellen hilft, trotz zellulärem Stress funktionsfähig und am Leben zu bleiben, heißt es abschließend.