Studie entschlüsselt früheste zelluläre Genese des Adenokarzinoms der Lunge

Wissenschaftler am MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, haben einen Atlas von Lungenzellen erstellt, der neue zelluläre Signalwege und Vorläufer bei der Entwicklung von Adenokarzinomen der Lunge aufdeckt.

Diese kürzlich in „Nature“ veröffentlichten Erkenntnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Strategien zur Erkennung oder Bekämpfung der Krankheit in ihren frühesten Stadien.

Unter der Leitung von Dr. Humam Kadara, Professor für Translational Molecular Pathology, und Dr. Linghua Wang, außerordentliche Professorin für Genomic Medicine, erstellte das Team einen Atlas von rund 250.000 normalen und krebsartigen Epithelzellen, die die Lunge auskleiden. Dabei untersuchten sie genetische Veränderungen in jeder dieser Zellen einzeln mithilfe der Einzelzellsequenzierung.

Zu den wichtigsten Erkenntnissen dieser multidisziplinären Anstrengung gehörte die Entdeckung und Validierung eines Übergangszustands von Alveolarzellen, der selbst in normalen Lungenzellen KRAS-Mutationen beherbergt und letztendlich in ein Adenokarzinom der Lunge übergeht.

Lungenzellen werden im Übergang gekapert

Alveolarzellen, Epithelzellen, die für den Gasaustausch in der Lunge von entscheidender Bedeutung sind, können in zwei Zelltypen eingeteilt werden. Typ-I-Zellen kommen häufiger vor und dienen hauptsächlich dem Gasaustausch, während Typ-II-Zellen in geringerer Zahl vorkommen und diesen Prozess unterstützen. Im Falle einer Lungenschädigung verfügen Typ-II-Zellen über inhärente Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, sich zu Typ-I-Zellen zu differenzieren, um beschädigte Zellen zu ersetzen.

Laut Kadara kann dieser Übergangsprozess „gekapert“ werden, was für einige dieser in der Transition befindlichen Zellen vom Typ II zu einem anderen Schicksal führt.

„Die große Anzahl der Epithelzellen, die wir untersucht haben, gepaart mit neuen Technologien, ermöglichten es uns, zwei unterschiedliche Schicksale für Typ-II-Zellen zu identifizieren“, sagte Kadara. „Sie haben einen gemeinsamen Zwischenzustand, aber ein Weg führt zu Typ-I-Zellen und der andere führt zu Tumoren. Interessanterweise haben wir diese Zwischenzellen sogar in normalem Lungengewebe und in normalen Regionen rund um Lungenkrebs gefunden, und sie bleiben dort hängen. Wenn sie transient wären oder schnell in den anderen Zustand übergehen würden, würden wir nicht so viele von ihnen finden – aber sie sind da.“

Die Forscher entdeckten außerdem, dass diese intermediären Zellen in normalem Gewebe, die noch nicht kanzerös oder auch nur präkanzerös waren, KRAS-Treibermutationen aufwiesen, die in anderen Zelltypen nicht gefunden wurden, aber mit denen in den Tumoren derselben Patienten übereinstimmten.

Den Autoren zufolge wurden durch Massensequenzierung zuvor KRAS-Mutationen in normalem Gewebe nachgewiesen. Mithilfe dieses neuen Ansatzes und anderer Rechenwerkzeuge stellten die Forscher jedoch fest, dass diese Mutationen von einem bestimmten Zelltyp stammten, und schlossen daraus, dass es sich um Vorläufer eines Adenokarzinoms handeln könnte. Eine weitere Analyse dieses Übergangsprozesses ist erforderlich, um die wirkenden Mechanismen vollständig zu verstehen.

„Durch den Einsatz multimodaler und dynamischer räumlicher Bildgebung und die
Erstellung molekularer Profile in 2D und 3D verfolgt unser Team eine tiefere Erforschung des kritischen Transitionsprozesses während der Lungentumorentstehung, von normalen Epithelzellen zu präkanzerösen Läsionen und schließlich zu invasivem Krebs“, sagte Wang. „Das Team stellte fest, dass Signaturen dieser Zellen in Lungenkrebsvorstufen und Adenokarzinomen angereichert waren.“

Bestätigung und nächste Schritte

Um seine Ergebnisse in vivo zu bestätigen, verwendete das Team ein Modell mit Tabak-Karzinogen-Exposition, die Lungenschäden verursacht, wie sie durch Zigarettenrauch verursacht werden. Die Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass Rauchen, das ursächlich mit Lungenkrebs zusammenhängt, den alveolären Übergangszustand stimulieren könnte, indem es das Lungengewebe „verletzt“.

Die Modelle zeigten nicht nur intermediäre Zellen, bevor sich ein Tumor oder eine prämaligne Läsion entwickelte, sondern diese Zellen persistierten auch. Die Forscher stellten fest, dass die Zwischenzellen noch sechs bis sieben Monate nach dem Ende der Karzinogenexposition persistierten. Wie ihre Befunde in menschlichen Zellen wiesen diese Zwischenzellen KRAS-Mutationen auf und zeigten Signaturen der KRAS-Aktivierung.

Als das Team tatsächlich In-vitro-Organmodelle oder Organoide mit diesen Zelltypen erstellte, stellte es fest, dass die intermediären Zellen stark auf einen KRAS-Inhibitor reagierten.

„Unsere Studie liefert eindeutige Evidenz dafür, dass Tumorzellen tatsächlich aus diesen Zwischenzellen entstehen, und öffnet die Tür für neue Forschungswege“, sagte Kadara. „Diese Ergebnisse sind sehr aufregend, da sie darauf hindeuten, dass KRAS-Inhibitoren für die Behandlung oder sogar das Abfangen primitiver Stadien des Adenokarzinoms der Lunge klinisch von Nutzen sein könnten.“

Aktuelle Forschungsarbeiten des Kadara-Labors und mit ihm zusammen arbeitenden Kollegen wie Wang erforschen die gezielte Behandlung dieser Zellen mit Kombinationstherapien und untersuchen die Mechanismen ihrer Umwandlung in ein Adenokarzinom der Lunge, einschließlich Entzündungen.

„Diese frühen Transformationen könnten erheblich von der umgebenden Tumor-Mikroumgebung beeinflusst werden“, erläutert Wang. „Ein umfassendes Verständnis der dynamischen Wechselwirkungen zwischen diesen Zellen und der Immun-Mikroumgebung durch eine detaillierte räumliche Profilerstellung zu erlangen, kann neue Erkenntnisse für die Früherkennung und die Entwicklung von Strategien zur Unterbrechung liefern.“

Diese Arbeit wurde von Johnson & Johnson, dem National Cancer Institute (NCI) (R01CA205608, R01CA272863, T32CA217789), dem NCI Cancer Systems Biology Consortium (U01CA264583), dem NCI Human Tumor Atlas Network (1U2CCA233238) und dem Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) finanziert (RP150079, RP220101).