Studie: Entzündung triggert stille Mutation und löst pulmonale Hypertonie aus

Forscher der Stanford University School of Medicine haben herausgefunden, dass Entzündungen in der Lunge von Ratten, die durch etwas so Einfaches wie eine Grippe ausgelöst werden, einen bis dahin ruhenden Gendefekt aktivieren können, der zu plötzlich auftretenden Fällen von Pulmonaler Hypertonie (PH) führt.

„Es ist eine Art Doppelschlag“, erklärt Amy Tian, Forscherin auf dem Gebiet der Pneumologie und Intensivmedizin sehr bildlich. „Im Grunde genommen ist der erste Treffer die Mutation, und der zweite Treffer eine Entzündung der Lungenarterien. Man kann gesund und Träger dieser Mutation sein, und auf einmal kommt es zu einer bakteriellen oder viralen Infektion, und das führt zu einer schweren Erkrankung.“ Tian ist der Hauptautorin der Studie, die gerade in „Circulation“ veröffentlicht worden ist.

Dr. Mark Nicolls, Chefarzt der Abteilung für Pneumologie und Intensivmedizin Professor und Chefarzt für Lungen- und Intensivmedizin am Stanford University Medical Center hat die Studie geleitet. Er sagt: „Diese Forschungsarbeit ist für uns sehr wichtig, um zu verstehen, wie ‘Zweittreffer’ normalerweise stille Genmutationen tödlich werden lassen. Die Erkenntnisse verbessern auch das wissenschaftliche Verständnis der Rolle, die Entzündungen bei der PH spielen.“

Derzeit ist keine Ursache der PH bekannt. Sie kann dazu führen, dass Patienten zu schwach für einfache Aktivitäten im Alltag sind und beispielsweise kaum noch Treppen steigen können. Bei schweren Formen der Erkrankung hilft nur eine Lungentransplantation, wobei die Überlebensrate jedoch bei nur 30 Prozent liegt. Nach der Diagnose haben die meisten Patienten eine Prognose von nur wenigen Jahren, bevor sie an einer Herzinsuffizienz versterben. Einige Patienten werden mit der Krankheit geboren, aber häufig schlägt sie erst im späteren Leben zu. Vasodilatatoren verlängern das Überleben und lindern einige Symptome, sind jedoch kein Heilmittel. Daher sucht die Wissenschaft nach Therapien.

Ältere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Mehrheit der Patienten mit der vererbten Form der PH, die auch die tödlichste ist, eine Mutation im Gen BMPR2 aufweist. Ob die Mutation eine Rolle bei der Auslösung der Krankheit spielt, ist unklar. Überraschenderweise erkrankten 80 Prozent der Menschen mit der Mutation nicht und blieben vollkommen gesund, sagt Nicolls.

Basierend auf früheren Forschungen zu Entzündungen in der Lunge stellten die Stanford-Forscher die Hypothese auf, dass ein Entzündungen hervorrufender Pathway den zweiten „Treffer“ liefern könnte, der die Mutation aktiviert, um bei bestimmten Patienten die Krankheit auszulösen.

Zur Untersuchung dieser Theorie entwickelten die Forscher ein Rattenmodell mit einer Mutation im BMPR2-Gen. Sie beobachteten die Ratten ein Jahr lang und stellten fest, dass die Tiere gesund blieben. Als den Ratten jedoch ein Virus mit dem Enzym 5-LO injiziert wurde, das eine vorübergehende Entzündung in der Lunge auslöste, entwickelten die Tiere eine PH.

„Zuerst waren die Ratten mit dieser Mutation gesund und liefen im Käfig herum“, berichtet Tian. „Dann haben wir das Virus in ihre Lunge injiziert, wodurch Entzündungen in den Gefäßen der Lunge ausgelöst wurden, und sie wurden sehr krank.“

Die durch das Virus verursachte Inflammation der Lunge hält in der Regel nur wenige Wochen an und kann beim Menschen auch durch Umwelteinflüsse wie eine schwere Grippe oder eine bakterielle Infektion oder sogar einen Aufenthalt in großer Höhe verursacht werden. Bei den genetisch anfälligen Ratten führte das Virus jedoch zu einer permanenten Entzündung, die die Lungengefäße schädigte und eine tödliche Form der PH verursachte.

„Asthma, eine schwere Grippe, vorübergehende Lungenschädigungen durch bakterielle oder Virusinfektionen – alle können durch 5-LO vermittelt werden“, erklärt Tian. Diese Art von Entzündung besteht normalerweise nur kurzfristig. Aber bei diesen Ratten setzte sich die Schädigung der Endothelzellen in den Blutgefäßen fort, selbst nachdem das injizierte Virus abgestorben war. Die Zellen nahmen die Rolle des Bösewichts ein und setzten die Proliferation der Entzündung fort.“

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Minimierung möglicher umweltbedingter Ursachen pulmonaler Entzündungen bei Patienten mit einem genetischen Risiko für eine PH dazu beitragen kann, die Entwicklung der Krankheit zu verhindern, heißt es in der Studie.