Studie klärt Neurotoxität von Sevofluran auf

Das Inhalationsanästhetikum Sevofluran beeinträchtigt die Neurogenese und die kognitiven Funktionen. Die Ursache hierfür haben chinesische Wissenschaftler nun an neugeborenen Ratten identifiziert: Das Narkosemittel hemmt die Fettsäure-β-Oxidation in neuralen Stamm-/Vorläuferzellen.

Sevofluran ist ein häufig verwendetes Anästhetikum in der Pädiatrie. In Tiermodellen führt das Narkosemittel allerdings zu kognitiven Funktionsstörungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nach wie vor unklar.

Um die Rolle der Fettsäure-β-Oxidation (FAO) in neuralen Stamm-/Vorläuferzellen (NSPC) als potenziellen Faktor für die durch Sevofluran induzierte Hemmung der Neurogenese und kognitive Defizite zu untersuchen, setzten die Forschenden NSPC, Zellen der p53-defizienten neuronalen Stammzelllinie NE-4C der Maus (NE-4C-Zellen) sowie Ratten am siebten postnatalen Tag sechs Stunden lang drei Prozent Sevofluran aus. 

Untersuchungen an Zellkulturen und neugeborenen Ratten

Anschließend prüften sie mittels Immunhistochemie, ob die Sevofluran-Exposition die Neurogenese hemmte. Mithilfe des Morris-Wasserlabyrinths untersuchten sie die kognitiven Funktionen der Tiere. Nicht-zielgerichtete Lipidomik, FAO-Blue-Färbung, RNA-Isolierung und Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR), Western Blotting, Carnitin-Palmitoyltransferase-1a(CPT1a)-Enzymaktivitätsassay und Immunhistochemie wurden verwendet, um den Einfluss der Sevofluran-Exposition auf die FAO in NSPCs zu validieren. Um die Rolle von FAO und des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα) in NSPC bei der durch Sevofluran induzierten Hemmung der Neurogenese und kognitiven Beeinträchtigung aufzudecken, setzten die Forschenden zudem Octanoat-Vorbehandlung, CPT1a-Überexpression, den PPARα-Agonisten Palmitoylethanolamid (PEA) und eine Vorbehandlung mit dem FAO-Substrat Carnitin ein.

Auf diese Weise fanden sie heraus, dass die Sevofluran-Exposition die Neurogenese tatsächlich hemmte und die kognitiven Funktionen beeinträchtigte. In NSPC verursachte die Sevofluran-Exposition umfangreiche Veränderungen in den Zwischenprodukten des Lipidstoffwechsels, hemmte die mRNA-Expression von Acyl-CoA-Oxidase 1 (ACOX1), Acyl-CoA-Oxidase 3 (ACOX3), Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Beta-Untereinheit (HADHB), CPT1a, Carnitin-Palmitoyltransferase 2 (CPT2), Acyl-CoA-Dehydrogenase-Kurzkette (ACADS) und Solute Carrier Family 22 Member 5 (SLC22A5). Zudem unterdrückte es die FAO-Aktivität und verringerte die Proteinexpression und -aktivität von CPT1a.

Sevofluran hemmt die Neurogenese über den PPARα/CPT1a-Signalweg

Die Steigerung der FAO-Aktivität in NSPC milderte die durch Sevofluran verursachte Beeinträchtigung der Neurogenese. Die Überexpression von CPT1a hob die durch Sevofluran verursachte Hemmung der FAO-Aktivität und Neurogenese in NE-4C-Zellen auf. Darüber hinaus reduzierte die Sevofluran-Exposition die Expressionsniveaus von PPARα in den Kernen von NSPC und im Hippocampusgewebe.

Die Vorbehandlung mit PEA erhöhte den Kerngehalt von PPARα und die Expression von CPT1a in NSPC und im Hippocampus von Ratten nach Sevofluran-Exposition. Darüber hinaus rettete die Vorbehandlung mit PEA oder dem CPT1a-Substrat Carnitin die durch Sevofluran verursachte Abnahme der FAO-Aktivität in NSPC, die Hemmung der Neurogenese in vivo und in vitro sowie die kognitiven Beeinträchtigungen.