Studie: Potenter neuer Antikörper neutralisiert alle bekannten SARS-CoV-2-Varianten

Mit der Entwicklung und Mutation von SARS-CoV-2 haben therapeutische Antikörper, die zu Beginn der Pandemie noch funktionierten, an Wirksamkeit verloren. Ein neuer, breit neutralisierender Antikörper könnte möglicherweise die Abwehrfähigkeit gegen zukünftige Varianten verbessern.

In Tests neutralisierte er alle derzeit bekannten und als besorgniserregend eingestuften SARS-CoV-2-Mutationen, einschließlich aller Omikron-Varianten. „Wir hoffen, dass sich dieser humanisierte Antikörper bei der Neutralisierung von SARS-CoV-2 bei Patienten als ebenso wirksam erweisen wird, wie es sich bisher in vorklinischen Untersuchungen dargestellt hat“, sagt Dr. Frederick Alt vom Programm für Zellular- und Molekularmedizin am Boston Children’s Hospital (USA), der die Studie mit leitete.

Wie die Wissenschaftler jetzt in „Science Immunology“ berichten, bedienten sie sich einer modifizierten Version eines humanisierten Mausmodells, das in ihrem Labor bereits dazu verwendet worden war, um nach weitgehend neutralisierenden Antikörpern gegen HIV zu suchen. Auch dieses Virus mutiert häufig. Die Mäuse sind mit einem menschlichem Immunsystem versehen, und das Modell ahmt den Trial-and-Error-Prozess nach, dessen sich das menschliche Immunsystem bedient, um immer wirksamere Antikörper zu erzeugen.

Die Forscher fügten zunächst zwei menschliche Gensegmente in die Mäuse ein und brachten ihre B-Zellen dazu, schnell ein vielfältiges Repertoire an humanisierten Antikörpern zu produzieren. Anschließend setzten sie die Mäuse dem SARS-CoV-2-Spike-Protein aus dem ursprünglichen Wuhan-Hu-1-Stamm des Virus aus. Als Reaktion darauf produzierten die modifizierten Mäuse neun Abstammungslinien oder „Familien“ humanisierter Antikörper, die an das Spike-Protein banden.

Die Wissenschaftler überprüften diese Antikörper dann in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Dr. Barton Haynes an der Duke University (USA) auf ihre Wirksamkeit. Antikörper in drei der neun Linien stellten sich als starke Neutralisatoren des ursprünglichen Wuhan-Hu-1-Virus heraus. Insbesondere der SP1-77-Antikörper und andere Angehörige dieser Linie bewiesen eine sehr breite Aktivität und neutralisierten Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta- und alle früheren und aktuellen Omikron-Stämme.

Ein neuartiger Ansatz zur Virusneutralisierung

Was machte den SP1-77-Antikörper so umfassend neutralisierend? Strukturelle Untersuchungen, die ein kooperierendes Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Bing Chen und Jun Zhang vom Boston Children’s Hospital und der Arbeitsgruppe von Prof. Barton Haynes am Duke University Medical Center (USA) zeigten, dass SP1-77 anders wirkt als aktuelle Antikörper (therapeutische Antikörper oder solche, die der Körper in Reaktion auf aktuell verfügbare Impfstoffe bildet).

Viele der vorhandenen Antikörper funktionieren, indem sie an bestimmten Stellen an die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spikes andocken, die verhindern, dass SARS-CoV-2 an die ACE2-Rezeptoren unserer Zellen bindet, was der erste Schritt zum Auslösen einer Infektion ist. Der SP1-77-Antikörper bindet ebenfalls an die RBD, jedoch auf eine völlig andere Weise, die das Virus nicht daran hindert, an ACE2-Rezeptoren zu binden.

Unter Verwendung einer neuartigen Live-Cell-Imaging-Plattform, die in einer Preprint-Veröffentlichung beschrieben wird, zeigten Dr. Alex Kreutzberger und Dr. Tomas Kirchhausen vom Boston Children’s Hospital, dass SP1-77 das Virus daran hindert, seine äußere Membran mit der Membran der Zielzelle zu verschmelzen. Dies vereitelt den letzten notwendigen Schritt, der einer Infektion Tür und Tor öffnet.

Diese Merkmale könnten das Design neuer SARS-CoV-2-Impfstoffe beeinflussen. „SP1-77 bindet das Spike-Protein an einer Stelle, die bisher in keiner SARS-CoV-2-Variante mutiert ist, und neutralisiert aktuelle Varianten durch einen neuartigen Mechanismus weitgehend“, fasst Kirchhausen zusammen.