Studie: Wirkstoff gegen Asthma kann offenbar entscheidendes SARS-CoV-2-Protein blockieren

Laut einer neuen Studie von Forschern des Indian Institute of Science (IISc) an der Universität in Bengaluru (Indien) ist ein zur Behandlung von Asthma und Allergien eingesetzter Wirkstoff dazu in der Lage, an ein entscheidendes von SARS-CoV-2 produziertes Protein zu binden und es zu blockieren – und somit die Replikation des Virus in menschlichen Immunzellen zu reduzieren.

In ihrer Studie zeigen die Forschenden, dass Montelukast stark an ein Ende („C-terminal“) eines SARS-CoV-2-Proteins namens Nsp1 bindet. Dabei handelt es sich um eines der ersten Proteine des Virus, das in den menschlichen Zellen freigesetzt wird. Dieses Protein kann an Ribosomen in Immunzellen binden und die Synthese lebenswichtiger Proteine, die vom Immunsystem benötigt werden, unterbrechen und es dadurch schwächen. Ein Nsp1-Targeting könnte daher den durch das Virus verursachten Schaden verringern.

„Die Mutationsrate in diesem Protein, insbesondere in der C-terminalen Region, ist im Vergleich zu den übrigen viralen Proteinen sehr gering“, erklärt Seniorautor Tanweer Hussain, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Molekulare Reproduktion, Entwicklung und Genetik (MRDG) des IISc. Da Nsp1 in allen neu auftretenden Varianten des Virus wahrscheinlich weitgehend unverändert bleiben werde, sei zu erwarten, dass Medikamente, die auf diese Region abzielen, gegen alle diese Varianten wirken, ergänzt der Wissenschaftler.

Hussain und sein Team nutzten zunächst Computermodelle, um mehr als 1600 von der US-amerikanischen Federal Drug Administration (FDA) zugelassene Medikamente zu screenen. Ziel war es, diejenigen zu finden, die stark an Nsp1 binden. Aus diesen konnten sie ein Dutzend Medikamente in die engere Wahl ziehen, darunter Montelukast und Saquinavir, ein Anti-HIV-Medikament. „Die molekulardynamischen Simulationen generieren viele Daten im Terabyte-Bereich und helfen dabei, die Stabilität des wirkstoffgebundenen Proteinmoleküls herauszufinden. Diese zu analysieren und zu herauszufinden, welche Medikamente in der Zelle wirken könnten, war eine Herausforderung“, berichtete Erstautor Mohammad Afsar, ehemaliger Projektwissenschaftler am MRDG und derzeit Postdoc an der University of Texas in Austin (USA).

In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Sandeep Eswarappa, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Biochemie des IISc, kultivierte Hussains Team dann im Labor menschliche Zellen, die speziell Nsp1 produzierten, behandelte sie getrennt mit Montelukast und Saquinavir und stellte fest, dass nur Montelukast dazu in der Lage war, die Hemmung der Proteinsynthese durch Nsp1 zu erhalten.

„Es gibt zwei Aspekte [zu berücksichtigen]: Einer ist die Affinität und der andere die Stabilität“, erklärt Afsar. Das bedeutet, dass das Medikament nicht nur stark an das virale Protein binden muss, sondern dass dies auch ausreichend lange geschehen muss, um zu verhindern, dass das Protein die Wirtszelle beeinflusst. „Das Anti-HIV-Medikament (Saquinavir) zeigte eine gute Affinität, aber keine gute Stabilität.“ Auf der anderen Seite wurde festgestellt, dass Montelukast stark und stabil an Nsp1 bindet, wodurch die Wirtszellen die normale Proteinsynthese wieder aufnehmen können.

Hussains Labor testete dann in Zusammenarbeit mit Shashank Tripathi, Assistenzprofessor am Center for Infectious Disease Research (CIDR), im dortigen Bio-Labor mit der Sicherheitsstufe 3 die Wirkung des Wirkstoffes auf lebende Viren. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das Medikament die Viruszahl in infizierten Zellen in der Kultur reduzieren konnte.

„Mediziner haben Versuche mit der Anwendung des Medikamentes gemacht, […] und es gibt Berichte, die besagen, dass Montelukast Hospitalisierungen bei COVID-19-Patienten reduziert“, erklärt Hussain und fügt hinzu, dass die genauen Mechanismen, nach denen es wirkt, noch vollständig verstanden werden müssen. Sein Team plant, mit Chemikern zusammenzuarbeiten, um zu sehen, ob sie die Struktur des Medikamentes so verändern können, das es wirksamer gegen SARS-CoV-2 ist. Sie planen auch, die Suche nach ähnlichen Medikamenten mit starker antiviraler Aktivität fortzusetzen.