Studie zeigt, wie Wirkstoff wichtigen Rezeptor hemmt

Der A2A-Rezeptor reguliert, mit welcher Vehemenz das angeborene Immunsystem gegen kranke Zellen vorgeht. Forschende der Universität Bonn haben nun erstmals zeigen können, wie ein Hemmstoff an den Rezeptor bindet. Die Ergebnisse erleichtern es künftig, gezielt nach Molekülen zu suchen, die das angeborene Immunsystem schlagkräftiger machen und damit im Kampf gegen Krebs, Alzheimer oder Parkinson zum Einsatz kommen könnten. 

Tumorzellen umgeben sich mit einer Wolke aus Adenosin, einem wichtigen körpereigenen Botenstoff, und setzen so körpereigene Killerzellen außer Gefecht, die die Krebszellen ansonsten in den Tod treiben würden. Die Adenosin-Moleküle binden nämlich an Adenosin-Rezeptoren vom Typ 2A (A2A-Rezeptoren). Dadurch werden die Abwehrtruppen gewissermaßen ausgeknockt. Forschende rund um den Globus suchen daher nach Molekülen, die den A2A-Rezeptor blockieren und die lähmende Wirkung von Adenosin verhindern können.

Beschuss mit Röntgenstrahlen

„Unsere Studie dürfte diese Suche ein großes Stück einfacher machen“, erklärte Prof. Christa Müller vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. „Wir haben den A2A-Rezeptor mit neuartigen Varianten eines bekannten Hemmstoffs versetzt, einer Substanz namens Preladenant. Dann haben wir aus den Rezeptor-Hemmstoff-Komplexen Kristalle hergestellt – es ist weltweit das erste Mal, dass das mit Preladenant-artigen Wirkstoffen gelungen ist.“

Die Kristallisierung erlaubte es, die Struktur des Komplexes aufzuklären. „Wir beschießen die Verbindung dazu mit Röntgenstrahlung“, erklärte Tobias Claff, der den Hauptteil der Experimente durchgeführt hat. „Der Kristall lenkt die Strahlen ab. Aus der Art und Weise, wie er das tut, lässt sich dann auf die räumliche Struktur des Komplexes schließen – bis hin zur Anordnung einzelner Atome und ihrer Wechselwirkungen.“

Auf diese Weise konnten die Forschenden zeigen, an welche Punkte des A2A-Rezeptors Preladenant bindet. Mit diesem Wissen ist es nun möglich, den Hemmstoff gezielt so abzuwandeln, dass er bessere Eigenschaften bekommt. Neben einer möglichst starken Wirkung sollen Arzneistoffe beispielsweise nicht zu schnell abgebaut werden. Außerdem müssen sie gut an den Ort gelangen, wo sie ihre Arbeit verrichten sollen – in diesem Fall ins Gehirn. „Unsere Studie wird es deutlich erleichtern, den Wirkstoff zu optimieren“, zeigte sich Claff optimistisch.

A2A gehört zu einer Gruppe von Rezeptoren, die im Körper ganz zentrale Aufgaben regulieren. Sie durchspannen die Membran von Zellen. Der Teil von ihnen, der auf der Außenseite der Membran sitzt, dient dabei als Sensor – er empfängt wie eine Antenne molekulare Signale. Wenn er das tut, stößt er mit seinem in die Zelle ragenden Anteil spezifische Reaktionen an. Dadurch werden dann etwa bestimmte Gene aktiviert.

Farbstoff an das hemmende Molekül gebunden

„Diese Rezeptoren sind aufgrund ihrer zentralen Stellung immens wichtig“, sagte Müller, die auch Mitglied in den Transdisziplinären Forschungsbereichen (TRA) „Bausteine der Materie“ und „Leben und Gesundheit“ ist. „Viele von ihnen sind aber leider relativ instabil. Für Röntgenstrukturanalysen ist das ungünstig – die Kristallisation dauert Tage, manchmal sogar Wochen.“ Die Forschenden haben daher den A2A-Rezeptor an einem einzigen Punkt gezielt verändert, wodurch er erheblich stabiler wurde.

Zusätzlich ist es ihnen gelungen, mit einer Art molekularer Schnur an dem Preladenant einen Farbstoff zu befestigen. „Wir können so kontrollieren, wo im Gewebe sich Preladenant an den A2A-Rezeptor heftet“, sagte Müller. Die Länge und Flexibilität des Nanoseils stellt zugleich sicher, dass die Bindung des Hemmstoffs an den Rezeptor nicht behindert wird.

Beide Fortschritte könnten auch als Vorbild für die Arbeit mit anderen Rezeptoren dienen, die zur selben Gruppe gehören. „Die Methoden, die wir in Bonn in den letzten Jahren entwickelt haben, werden es uns in Zukunft erlauben, die Struktur solcher und weiterer Zellmembranproteine aufzuklären“, zeigte sich die Pharmazeutin überzeugt.