T-ALL: Veränderungen in nichtkodierenden DNA-Bereichen entscheidend

In einer am 14. August in „Nature“ veröffentlichten Studie zeigen US-Forscher um Erstautor Dr. Petri Pölönen, dass genetische Veränderungen in nichtkodierenden DNA-Bereichen eine entscheidende Rolle bei der Akuten lymphatischen Leukämie der T-Zelllinie (T-ALL) spielen.

Forscher des Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), des St. Jude Children’s Research Hospital (St. Jude) und der Children’s Oncology Group (COG) gaben jetzt einen Paradigmenwechsel im Verständnis der T-ALL bekannt: hin zu einer Erkrankung die häufig durch genetische Veränderungen in nichtkodierenden Teilen der DNA verursacht wird.

Die gemeinsame Studie, die vom Gabriella Miller Kids First Pediatric Research Program (Kids First) und dem National Institutes of Health (NIH) Common Fund unterstützt wurde, wurde am 14. August in der Zeitschrift „Nature“ veröffentlicht.

Viele Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit T-ALL sprechen normalerweise gut auf die Erstbehandlung an. Patienten mit Rezidiv oder an behandlungsresistenter Krankheit haben jedoch oft eine düstere Prognose. Angesichts der aggressiven Natur und der schnellen Progression sowie des begrenzten Verständnisses der genetischen Grundlagen der T-ALL sahen die Forscher einen dringenden Bedarf an neuen und effektiven Ansätzen für Diagnose und Behandlung.

„Diese Arbeit ist die erste, die bisherige Barrieren überwindet, ein umfassendes Profil des gesamten Genoms erstellt und entscheidende Erkenntnisse bei mehr als 1300 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit T-ALL zutage fördert“, erklärte Dr. David T. Teachey, leitender Arzt, Direktor der klinischen Forschung am Center for Childhood Cancer Research bei CHOP und Vorsitzender des Ausschusses für ALL in der COG. „Diese Erkenntnisse stellen einen bedeutenden klinischen Fortschritt dar, da das Ziel der Behandlung von T-ALL darin besteht, einen Rückfall zu verhindern, wofür die Identifizierung der am stärksten gefährdeten Patienten erforderlich ist. Diese Daten ermöglichen es nun, Patienten mit T-Zell-Leukämie nach Risiko zu stratifizieren und diejenigen mit einem hohen Rückfallrisiko zu identifizieren, damit wir sie mit neueren oder alternativen Medikamenten behandeln können.“

Frühere Studien konnten keine wichtigen genetischen Veränderungen bei der T-ALL feststellen, da sie sich auf das kodierende Genom konzentrierten. Allerdings ist nur 1% der DNA kodierend, während die anderen 99% als nichtkodierend bezeichnet werden.

Einst als nutzlos angesehen, erkennen Wissenschaftler heute, dass der nichtkodierende Bereich eine Schlüsselrolle bei der Regulierung biologischer Prozesse spielt. Er signalisiert der Zelle, wann sie bestimmte Proteine produzieren soll.

In diesem Fall untersuchten die Forscher mehr als 1300 Patienten, die im Rahmen der klinischen Studie COG AALL0434 behandelt wurden, und sequenzierten sowohl das Tumor- als auch das Nicht-Tumor-Genom jedes Patienten. Wenngleich die Forscher bereits zuvor vermuteten, dass nichtkodierende DNA bei der T-ALL eine wichtige Rolle spielt, sind die Ergebnisse dieser Studie die ersten, die dies in großem Maßstab belegen.

Die Studie ergab, dass etwa 60% der genetischen Veränderungen, die T-ALL-Krebszellen antreiben, nichtkodierende Veränderungen sind. Dies verändert grundlegend die Art und Weise, wie Forscher über die T-ALL denken, und bietet ein besseres Verständnis der Krankheitsbiologie. Dies führt zu innovativen Behandlungen, einschließlich neuer Immuntherapien, die bei CHOP und St. Jude entwickelt wurden.

Traditionell wurden Patienten mit T-ALL nach Risiko kategorisiert, basierend auf ihrem Therapieansprechen und ihrem Immunphänotyp, wobei im Rahmen der diagnostischen Untersuchung ein Profil der Zelloberflächenproteine erstellt wird. Während die Expression von Zelloberflächenproteinen dabei hilft, T-ALL-Subtypen zu definieren, hat sie sich nicht als wirksam erwiesen, um konsistent zu identifizieren, welche Patienten eine gute Prognose haben.

Die neuen umfassenden Daten zeigten, warum das so ist, und sprachen stark dafür, die derzeitige immunphänotypische Klassifizierung durch einen genomischen Ansatz zu ersetzen. Als Ergebnis entwickelten die Forscher Modelle, die Genetik und Ansprechen auf die Behandlung einbeziehen, um Patienten mit T-ALL genau nach Risiko zu stratifizieren, und sind derzeit dabei, die Ergebnisse anhand von Patientenproben aus der nächsten COG-Studie zu T-ALL zu validieren.

„Es war bemerkenswert, wie häufig diese nichtkodierenden Veränderungen waren und wie viele davon Störungsereignisse waren, die Enhancer betrafen, ob es sich nun um die Übernahme oder Übernahme eines vorhandenen Enhancers handelte oder um Veränderungen, die einen neuen Enhancer erzeugten“, erklärte Dr. Charles Mullighan vom St. Jude Children’s Research Hospital, stellvertretender Direktor des Comprehensive Cancer Center und Mitglied der Abteilung für Pathologie. „Wir haben jetzt ein viel stärkeres Bezugssystem, um diese Alterationen zurück ins Labor zu bringen und sagen nun, dass wir jetzt bessere Informationen haben, um die richtigen Modelle zu bauen, um die Biologie zu verstehen und dann die Therapie zu testen. Wir haben sehr klare Informationen darüber, dass dies die Art von Veränderungen sind, auf die sich die man sich konzentrieren muss, um einen diagnostischen Test zu entwickeln.“

Den Forschern gelang es, die T-ALL in 15 Subtypen mit unterschiedlicher Genexpression und genomischen Treibern zu klassifizieren, darunter auch bisher nicht definierte Subtypen. Sie verfeinerten die Klassifizierung bekannter Subtypen und zeigten, dass Treiberläsionen, andere genetische Veränderungen und der ursprüngliche Zelltyp zusammenwirken, um den genomischen Subtyp und die klinischen und biologischen Merkmale einer Erkrankung zu definieren. Sie beobachteten auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Art der Genveränderungen und den Therapie-Ergebnissen der T-ALL. Diese neue Beobachtung zeigt, dass nicht nur das veränderte Gen in den Krebszellen, sondern auch wie es verändert ist, zur Bestimmung der Prognose und den Heilungschancen beiträgt.

„Zukünftige Forschung muss fortgesetzt werden, um breitere Anwendungsmöglichkeiten für diesen Ansatz zu ermitteln“, sagte Teachey. „Diese Erkenntnisse bieten einen starken Fahrplan zur Verbesserung der Patienten-Outcomes und zur Heilung von mehr Kindern und Erwachsenen mit T-ALL.“