Tausende BRCA1-Genvarianten erzeugt und analysiert

Eine neue wissenschaftliche Analyse von fast 4000 Mutationen, die absichtlich in das BRCA1-Gen eingebaut wurden, wird ab sofort Frauen zugute kommen, die sich einem Gentest auf Brust- oder Eierstockkrebs-Risiko unterziehen.

Die Studie wurde am 12. September in “Nature” veröffentlicht. Weitere Daten aus der Studie wurden online zur Verfügung gestellt.

Die Seniorautoren sind Jay Shendure und Lea Starita, Fakultät in der Abteilung für Genomwissenschaften an der University of Washington School of Medicine. Shendure leitet das Brotman Baty Institute für Präzisionsmedizin in Seattle, das zur Unterstützung der Studie beigetragen hat. Starita leitet das Brotman Baty Advanced Technology Lab. Greg Findlay, ein M.D./Ph.D.-Student im Arzt-Wissenschaftler-Trainings-Programm an der UW Medical School, leitete die Studie mit dem Titel, “Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing”.

Das BRCA1-Gen unterdrückt Tumore, aber die genauen Mechanismen, durch die dies geschieht, sind nicht vollständig verstanden. Bestimmte Mutationen in diesem Gen prädisponieren Frauen für Brust- und Eierstockkrebs. 

Viele Frauen, die sich einem genetischen Screening auf Brust- und Eierstockkrebs unterziehen, erfahren jedoch, dass ihr BRCA1-Gen eine Variante von unsicherer Signifikanz enthält. Dies ist eine Mutation, von der derzeit nicht bekannt ist, dass sie Krebs verursacht, dies aber theoretisch könnte. BRCA1 ist ein außergewöhnlich gut erforschtes Gen, aber gegenwärtig fallen tausende von Mutationen in diese Kategorie. Ihre Auswirkungen auf das Krebsrisiko sind unbekannt.

“Zum Beispiel”, sagte Shendure, “könnte ich das BRCA1-Gen bei einer Frau sequenzieren und beobachten, dass sie eine Mutation hat, aber ich weiß nicht, ob diese Mutation tatsächlich zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko führt oder ob sie vollkommen harmlos sein wird.”

Diese Varianten von unsicherer Bedeutung, so schreiben die Wissenschaftler in ihrem Bericht, schränken den klinischen Nutzen der genetischen Information eines Patienten grundlegend ein. Es gibt Bedenken, so Findlay, dass Frauen, die Varianten haben, die tatsächlich zu Krebs führen, während der Gentests nicht identifiziert werden und ihnen daher keine Optionen angeboten werden, die es ihnen ermöglichen würden, Brustkrebs zu vermeiden oder ihn in besser behandelbaren Stadien zu entdecken.

Das BRCA1-Gen wurde in den letzten zehn Jahren allein in den USA bei Millionen von Frauen sequenziert. Die Idee, dass Mutationen in einem Gen für einige Fälle von Brustkrebs verantwortlich sein könnten, sowie die Kartierung des BRCA1-Gens auf Chromosom 17 wurde 1990 von der Genetikerin und Epidemiologen Mary-Clare King vorgeschlagen, nachdem sie Brustkrebs-Vererbungsmuster in Familien untersucht hatte. 

“Häufig werden Frauen auf BRCA1-Mutationen getestet, weil sie eine Familiengeschichte von Brust- oder Eierstockkrebs haben”, sagte Starita. “Ihnen zu sagen, dass sie eine genetische Variante in diesem für Krebs prädisponierenden Gen haben, aber dass der Arzt nicht weiß, was dies bedeutet, reduziert weder ihren Stress noch ihre Angst.”

“Die Herausforderung bei BRCA1-Tests und allgemein bei Gentests besteht darin, dass die Kosten der Genomsequenzierung stark zurückgegangen sind. Wir haben jedoch weiterhin Schwierigkeiten, zu interpretieren, was die Information bedeutet”, sagte Shendure.

Um Ärzten und Patienten zu helfen, bessere Informationen über genetische Varianten zu erhalten, entwickelte Findlay einen Forschungsansatz, der “Saturation Genome Editing” genannt wird. Diese Methode beruht auf CRISPR, einem Enzym-Werkzeug, das DNA-Stränge schneidet, um ihre Sequenz zu modifizieren. Damit haben die Wissenschaftler im BRCA1-Gen Tausende winziger Veränderungen vorgenommen, sogar Veränderungen, die bei einem Menschen noch nicht beobachtet wurden. Dann haben sie die Auswirkungen jeder Mutation gemessen, um zu sehen, welche Probleme bei menschlichen Zellen, die in einer Schale wachsen, verursacht werden.

“Es war ziemlich aufregend, es auf die Ebene einzelner DNA-Basenpaare herunterzubrechen”, so die Forscher. “Wir haben herausgefunden, dass man Veränderungen im BRCA1-Gen im Labor untersuchen kann und diese mit überraschender Genauigkeit reflektieren, was bei einer Person mit dieser Variante passiert. Obwohl wir mit Zellen in einer Schale arbeiten, wenn wir Veränderungen in die Genome dieser Zellen bringen und uns die Stellen ansehen, wo die richtigen Antworten zu finden sein sollten, stimmen sie fast immer mit dem überein, was wir bei Patienten beobachten. “

Zuvor konnten nur wenige verschiedene Mutationen gleichzeitig untersucht werden. Nun macht die Möglichkeit, ein Gen in unzähligen Versionen zu bearbeiten, es leichter zu verstehen, wie unsere DNA funktioniert.

“Wir kategorisieren grundsätzlich alle möglichen Veränderungen in kritischen Regionen des BRCA1-Gens danach, ob sie sich entweder wie krankmachende Mutationen verhalten oder aber nicht”, sagte Findlay.

Die Forscher brauchten etwa sechs Monate, um fast 4000 Mutationen zu testen. Sie erweitern diese Arbeit, um das gesamte BRCA1-Gen in den nächsten paar Jahren abzudecken. Die Forscher veröffentlichen schnell neu verfügbare Informationen zu den Varianten in der Brotman Baty-Datenbank (https://sge.gs.washington.edu/BRCA1/) – zur Unterstützung von Patienten und Klinikärzten, die herausfinden wollen, was ein Testergebnis bedeuten könnte.

Publikation: Findley GM et al. Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing

Nature, 12.09.2018

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0461-z 

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