Test zur Früherkennung aggressiver Ovarialkarzinome entwickelt

Ein Team unter Leitung von US-Forschenden aus Baltimore hat einen Algorithmus entwickelt, um risikoreiche präkanzeröse Läsionen an den Eileitern zu identifizieren. Diese als seröse tubare intraepitheliale Karzinome (STICs) bekannten Läsionen gelten als Hauptvorläufer des hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms (HGSC), der häufigsten Form von Eierstockkrebs bei Frauen.

Der Algorithmus mit der Bezeichnung „REAL-FAST“ (Repetitive Element AneupLoidy Sequencing Fallopian Tube Aneuploidy in STIC) identifizierte fünf verschiedene Gruppen präkanzeröser Läsionen in Eileitern, von denen zwei als potenziell aggressiv identifiziert wurden und häufig mit wiederkehrenden HGSC verbunden waren. Die Ergebnisse liefern die erste molekulare Evidenz dafür, dass STICs einzigartige identifizierbare genetische Merkmale aufweisen.

Die Pilotstudie, die am 1. Februar in Clinical Cancer Research veröffentlicht wurde, wurde von Dr. Yeh Wang, Assistenzarzt für Pathologie, unter der Leitung von Dr. Ie-Ming Shih, Richard W. TeLinde Distinguished Professor für Gynäkologie und Geburtshilfe an der Johns Hopkins University School of Medicine geleitet. Obwohl sich Frauen mit einem erhöhten oder durchschnittlichen Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, häufig einer Salpingektomie unterziehen, umfasse die aktuelle klinische Praxis keine detaillierte Untersuchung potenzieller präkanzeröser Läsionen, was bedeute, dass viele Frauen vor einer ungewissen Zukunft stünden, erklärt Shih.

„Dies ist eine Hochrisikosituation – diese Patientinnen benötigen direktere diagnostische Ansätze“, betont Dr. Christopher Douville, Assistenzprofessor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und einer der Hauptautoren der Studie. „Bei diesem Test geht es darum, Vorläuferläsionen zu identifizieren, bevor sie sich zu Krebs entwickeln.“

Allerdings seien nicht alle STICs molekular gleich, führt Douville aus, und die frühzeitige Identifizierung aggressiver STICs sei eine Herausforderung. Aufgrund der geringen Größe der Läsionen kommen aktuelle Beurteilungsmethoden dem Versuch gleich, die Nadel im Heuhaufen zu finden. Shih, Douville und ihr Team machten sich daran, ein Tool zu entwickeln, mit dem STICs anhand wichtiger genetischer Veränderungen und Mutationen erkannt und stratifiziert werden können.

Die Forscher verwendeten eine Technik namens Repetitive Element AneupLoidy Sequencing System (RealSeqS), um 150 DNA-Proben zu sequenzieren und den Grad der Aneuploidie, das Vorhandensein fehlender oder zusätzlicher DNA-Chromosomen, in STIC im Vergleich zu HGSC und normal erscheinenden Proben zu analysieren. Erste Ergebnisse zeigten, dass normal aussehende Proben zwar ein geringes Maß an Aneuploidie aufwiesen, STICs jedoch deutlich mehr nichtzufällige genetische Veränderungen aufwiesen, selbst wenn sie strukturell normal erschienen, einschließlich vollständiger und partieller Deletionen von Chromosom 17 in den Signaturen der p53-Tumorsuppressor-Proteine.

Die Autoren vermuten, dass der Verlust von Chromosom 17 eine mögliche Erklärung für die gleichzeitige Inaktivierung der TP53– und BRCA1-Gene darstellt, die sich beide auf Chromosom 17 befinden und die wichtigsten Tumorsuppressoren darstellen, von denen bekannt ist, dass sie an der Entwicklung von HGSC beteiligt sind. Dies könnte erklären, warum Keimbahnmutationen, an denen das BRCA1-Gen und nicht BRCA2 (auf Chromosom 13) beteiligt ist, mit einem hohen Risiko für HGSC verbunden sind.

Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelten die Forscher dann den REAL-FAST-Algorithmus, um Proben unabhängig von ihren strukturellen Eigenschaften in verschiedene Molekülgruppen zu klassifizieren. REAL-FAST identifizierte fünf Gruppen, darunter eine STIC-Subgruppe mit einzigartigen Chromosomenalterationen, die mit erhöhter Proliferation und abnormalem Wachstum verbunden sind.

Eine weitere Validierung von REAL-FAST zum Nachweis von STICs und HGSCs zeigte, dass der Test das Vorhandensein von Krebs in 95,8 % der Fälle genau erkannte und das Nichtvorhandensein in 97,1 % der Fälle korrekt ausschloss.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass sich nur einige STICs zu HGSC weiterentwickeln und dass diese Progression mit einem nichtzufälligen Anstieg chromosomaler Anomalien verbunden ist.

„Die Analyse der RealSeqS-Daten bietet eine Grundlage für die Beantwortung grundlegender Fragen, die mit den frühesten Ereignissen der HGSC-Entwicklung zusammenhängen“, so Douville. „Obwohl es leicht ein Jahrzehnt dauern kann, die Forschung in die klinische Praxis umzusetzen, ist Dr. Shih der Meinung, dass diese Forschung schnelle Auswirkungen auf die Versorgung der Patientinnen haben könnte, indem wir Ärzten diagnostische Alternativen mit quantitativen Antworten bieten.“

Obwohl REAL-FAST einer weiteren Validierung seines Nutzens in einem klinischen Setting bedarf, um die molekularen Daten und die Therapieergebnisse der Patientinnen miteinander zu korrelieren, glauben die Autoren, dass ein klareres Verständnis der Entwicklung von HGSC bald zu einer besseren Diagnostik und verbesserten Outcomes für die Tausenden Frauen führen wird, die jedes Jahr ihre Krebsdiagnose erhalten.