Therapieerfolg bei Alzheimer – Prävention bleibt dennoch wichtig

Im Mai dieses Jahres waren erste Studienergebnisse zum experimentellen Alzheimer-Wirkstoff Donanemab vorgestellt wurden, nun sind die Daten der Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2  in „JAMA“ publiziert worden: Danach scheint der Antikörper die Progression der Alzheimer-Erkrankung um 35 Prozent verlangsamen zu können.

Rund 70- bis 80 Prozent der Demenz-Betroffenen leiden unter einer Alzheimer-Erkrankung (AD), bei der typischerweise Plaques aus Beta-Amyloid sowie Fibrillen aus Tau-Protein nachweisbar sind. Diese Ablagerungen bilden Angriffspunkte neuer Therapien, sei es mit Antikörpern oder „small molecules“. Erste Antikörper sind bereits in USA auf dem Markt und zugelassen. „Die Wirkstoffe sind wirksam, aber bisher hatten wir noch nicht das Gefühl, dass sie echte ‚Gamechanger‘ im Bereich der Alzheimertherapie sind. Der Nutzen war oft nicht so hoch wie erhofft und die Nebenwirkungen mitunter beträchtlich“, erklärte Prof. Lars Timmermann, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Nun zeigt eine Phase-III-Studie zu Donanemab eine hohe Effizienz des Antikörpers, der sich gegen Beta-Amyloid richtet.¹ 1736 Patientinnen und Patienten im Alter von durchschnittlich 73 Jahren wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 72 Wochen verblindet alle vier Wochen intravenös den Antikörper oder ein Placebo. Die Studienteilnehmer befanden sich im Frühstadium der Erkrankung, sie wiesen bei Einschluss in die Studie nur leichte klinische Alzheimersymptome (milde kognitive Einschränkungen) sowie bildgebend Beta-Amyloid-Ablagerungen und eine Tau-Pathologie (unterteilt in Gruppen: mild/medium und hoch) auf. Die Amyloid-Pathologie wurde mittels 18F-Florbetapir13- oder 18F-Florbetaben14-Positronenemissionstomographie (PET), die Tau-Pathologie mittels 18F-Flortaucipir-PET erfasst. Der primäre Endpunkt war der Unterschied im Ergebnis auf der „integrated Alzheimer Disease Rating Scale“ (iADRS), eine Skala, die sich besonders für die Erfassung der Progression in frühen Demenzstadien eignet.²

Amyloid-Plaques als Krankheitstreiber

Im Ergebnis zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen: In der gesamten Studienpopulation hatte der Wert auf der iARDS in der mit Donanemab behandelten Gruppe in Woche 76 um 10,2 abgenommen, in der Placebogruppe um 13,1 (p<0,001). Betrachtete man nur die Patienten mit geringer und mittlerer Tau-Pathologie, war der Unterschied sogar noch etwas höher: Die Abnahme auf der Skala betrug 6,02 in der Verumgruppe und 9,27 unter Placebo. Somit konnte die Progression der Erkrankung um 35,1 Prozent verlangsamt werden, wie die DGN berichtet.

Auch verschiedene sekundäre Endpunkte bestätigten den Therapievorteil: Die Amyloid-Plaques verringerten sich (87,0 Centiloide in der Donanemab-Gruppe gegenüber 0,67 in der Placebogruppe). Betrachtete man nur die Patienten mit zum Studieneinschluss geringer und mittlerer Tau-Pathologie, zeigte sich unter der Antikörper-Therapie ein deutlicher Rückgang der Amyloid-Plaques, während diese in der Placebogruppe zunahmen. Auf die Tau-Pathologie hatte die Therapie keinen Einfluss.

„Wir haben nun den Nachweis, dass die Amyloid-Plaques ein ‚driver‘ der Erkrankung und damit ein klinisch effektives Therapietarget sind und nicht nur ein ‚Begleitprodukt‘ der Alzheimer-Pathogenese. Die klinische Befundung der Patientinnen und Patienten und die Biomarkerbefunde stimmen überein“, erklärte Timmermann. „Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass insbesondere Betroffene in frühen Erkrankungsstadien von der Therapie profitieren.“ Wie der Experte weiter ausführt, mache das deutlich, wie wichtig Biomarker für das frühe Erkennen der Erkrankung seien. „Es ist nun wichtig, dass wir zeitnah einen Frühtest, vorzugsweise einen einfachen Bluttest, auf Alzheimer bekommen.“

Früher Nachweis ist wichtig

Erste Tests sind bereits für die Anwendung in klinischen Studien zugelassen, ein Test wurde von Wissenschaftlern der Universität in Bochum entwickelt: Er erkennt erste Fehlfaltungen den Beta-Amyloid bereits, bevor es zu den krankheitsauslösenden Ablagerungen kommt und hat somit prognostischen Wert, wie eine kleinere Studie zeigte.³ Derzeit befindet sich der Test in der Evaluierung anhand von größeren Kohorten. „Wenn wir einen validen Frühtest haben, der sich auch für Massen-Screenings eignet, und eine Therapie, die in den Frühstadien hocheffektiv ist, kann das die Alzheimer-Therapie revolutionieren“, ist der DGN-Präsident optimistisch. Allerdings gibt er zu bedenken, dass auch andere Ursachen als Amyloid-Ablagerungen zur Krankheitsprogression beitragen können. „Die Alzheimer-Krankheit ist mit dieser Therapie noch nicht heilbar.“

Darüber hinaus gibt es der DGN zufolge noch weitere Herausforderungen zu lösen: So ist die Therapie nicht nebenwirkungsfrei. In der Behandlungsgruppe traten drei Todesfälle auf, die im Zusammenhang mit der Therapie stehen (vs. einem Todesfall in der Placebogruppe). Auffällig häufiger ließen sich bildgebend zerebrale Mikrohämorrhagien nachweisen – mit 26,8 Prozent in der Verumgruppe und 12,5 Prozent in der Placebogruppe.

Gesellschaftliche Debatte über die Kosten notwendig

„Eine weitere Limitation im klinischen Alltag werden die hohen Therapiekosten sein“, erklärte DGN-Generalsekretär Prof. Peter Berlit. „Angesichts der hohen und aufgrund des demographischen Wandels noch weiter ansteigenden Prävalenz stellt sich die Frage, wie und ob unser Gesundheitssystem einen flächendeckenden Einsatz finanzieren kann und will. Dazu brauchen wir einen gesamtgesellschaftlichen Diskurs auf wissenschaftlicher Basis, den unsere Fachgesellschaft gern begleitet.“

Wie der Experte betont, dürfe die Aussicht auf eine erfolgreiche Therapie auf keinen Fall das Bemühen um die Prävention behindern. Etwa 40 Prozent aller Demenzerkrankungen könnten vermieden oder ihr Fortschreiten verlangsamt werden, wenn die entsprechenden Lebensstilfaktoren angegangen würden. Dazu gehören vor allem eine ausgewogene, bevorzugt mediterrane Ernährung, die Vermeidung von Übergewicht, die Gesunderhaltung der Darmflora, regelmäßige geistige, körperliche und soziale Aktivität, Erhalt beziehungsweise Korrektur des Hörvermögens durch ein Hörgerät, ein erholsamer Schlaf, die Vermeidung von übermäßigem Stress, ein Blutdruck im Normalbereich und der maßvolle Umgang mit organ- und hirnschädigenden Substanzen wie Alkohol und Nikotin.