Thermoablation beim HCC: Protein hilft dem Tumor, die Hitze zu überstehen

Eine neue Studie aus den USA könnte erklären, warum es beim Hepatozellulären Karzinom (HCC) nach einer Thermoablation rasch zu Rezidiven kommen kann.

Das Forscherteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Jonsson Comprehensive Cancer Center an der University of California in Los Angeles (UCLA) fand heraus, dass das zuckerbindende Protein Galectin-1 (Gal-1) entscheidend dazu beiträgt, dass das HCC der Thermoablation widersteht und nach dieser Behandlung mit hohen Temperaturen sogar wächst.

„Wir haben festgestellt, dass Gal-1 Krebszellen mit Energie versorgt, indem es ihre Fähigkeit zur Energiegewinnung durch den Zuckerstoffwechsel steigert und sie so gegen die Auswirkungen von thermischem Stress widerstandsfähiger macht“, berichtet Dr. Jason Chiang, Assistenzprofessor für Radiologische Wissenschaften an der David Geffen School of Medicine der UCLA. Der Seniorautor ergänzt: „Es erleichtert die Produktion der zusätzlichen Energie, die Leberkrebszellen benötigen, um auch nach der Thermoablation weiter zu wachsen. Dies trägt nicht nur dazu bei, dass sich die Zellen nach der Ablation schnell erholen, sondern in Folgeuntersuchungen auch schneller wachsen.“

Das Gute ist: Die in „Hepatology“ veröffentlichten Forschungsergebnisse deuten auch auf eine vielversprechende neue Strategie hin, um die Wirksamkeit der Thermoablation bei Patienten mit frühem, nicht resektablem Leberkrebs zu erhöhen und das Risiko einer Progression nach der Behandlung zu verringern. Die Blockade von Gal-1 könnte auch den Überlebensmechanismus des Tumors hemmen.

Thermoablation: Große Hitze im Tumorzentrum, weniger Hitze an den Rändern

Während die Thermoablation normalerweise Krebszellen im Zentrum des behandelten Bereiches zerstört und kurativ wirken kann, kommt es bei bis zu 40 Prozent der Patienten letztendlich zu einem Rezidiv – häufig am Tumorrand, wo die Hitze weniger intensiv ist. „Wir wissen seit Langem, dass das Tumorzentrum durch die Ablation zerstört wird, die Ränder jedoch oft anfällig bleiben“, erklärt Tu Nguyen, Medizinstudent an der David Geffen School of Medicine der UCLA und Erstautor der Arbeit. „Wir haben noch nicht vollständig verstanden, wie einige dieser peripheren Krebszellen der periablationalen Hitze widerstehen konnten. Jetzt wissen wir jedoch, dass Gal-1 eine entscheidende Rolle für ihr Überleben und weiteres Wachstum zu spielen scheint.“

Um die Wirkungsweise von Gal-1 und dessen Einfluss auf die Behandlung von Leberkrebs besser zu verstehen, analysierten die Forschenden Biopsien von 58 therapienaiven Patienten mit Leberkrebs im Frühstadium, bevor eine Thermoablation durchgeführt wurde. Die Wissenschaftler stellten fest, dass diese entweder auf die Ablation ansprachen oder lokale Rezidive aufwiesen. Mithilfe modernster Laborverfahren analysierten sie die Proteinprofile der Biopsieproben vor der Ablation und fanden heraus, dass Gal-1 in Tumoren, die nach der thermischen Ablation schnell rezidivierten, übermäßig produziert wurde.

Gal-1 treibt den Tricarbonsäurezyklus an

Anhand von Patientenbiopsien, genetisch veränderten Zellkulturen und onkologischen Mausmodellen konnten die Studienautoren zeigen, dass Gal-1 die Fähigkeit von Krebszellen, Zucker mittels Glykolyse zu verwerten, selbst unter thermischem Stress verbessert. Das Wissenschaftlerteam fand außerdem heraus, dass Gal-1 ein weiteres wichtiges Energieerzeugungssystem in Zellen, den Tricarbonsäurezyklus (TCA), mit Energie versorgt. Zusammen bieten diese Stoffwechselwege Tumorzellen mit höheren Gal-1-Konzentrationen nach einer Exposition gegenüber subletaler Hitze in der Peripherie der Ablationszone einen Überlebensvorteil und ermöglichen ihnen so ein schnelles Nachwachsen nach der Ablation.

Gal-1 wurde bereits in der Vergangenheit mit der Ausbreitung von Krebs und Therapieresistenz bei anderen Tumorarten in Verbindung gebracht. Die nun veröffentlichte Studie gehört aber nach Angabe der Autoren zu den ersten, die das Wiederauftreten von Leberkrebs mit einem spezifischen, von Gal-1 gesteuerten Stoffwechselmechanismus in Verbindung bringt.

Kombination von Thermoablation mit Wirkstoff, der Gal-1 stört

Um eine potenzielle pharmazeutische Lösung zu testen, kombinierte das Team die thermische Ablation mit dem Wirkstoff OTX008, der Gal-1 blockiert. Bei OTX008 handelt es sich um einen niedermolekularen Inhibitor, der selektiv an Gal-1 bindet und dessen Funktion in Tumorzellen unterbricht. Bei Tests an Mäusen führte der kombinierte Behandlungsansatz zu einer zweifachen Verkleinerung der Tumorgröße und zu einer signifikanten Verringerung der Energieproduktionsfähigkeit der Krebszellen im Vergleich zu den beiden Behandlungen allein. Diese Effekte standen in engem Zusammenhang mit niedrigeren Gal-1-Spiegeln in den mit der Kombinationstherapie behandelten Tumoren. Dies deutet laut den Autoren darauf hin, dass die Blockade von Gal-1 Lebertumoren für die Ablation sensibilisieren und das Rezidivrisiko senken könnte.

„Durch die Blockierung von Gal-1 verbessern wir nicht nur die Wirksamkeit der Standardthermoablation bei Leberkrebs im Frühstadium, sondern eröffnen möglicherweise auch bessere Behandlungsmöglichkeiten in allen Stadien von Leberkrebs“, erklärt Seniorautor Chiang. „Gal-1 ist ein evolutionär konserviertes Protein, das nicht nur im Krebsstoffwechsel, sondern auch in der Immunologie und in den Krebssignalwegen eine Rolle spielt. Daher besteht ein enormes Potenzial, Gal-1 zu unterbrechen, um auch die Ansprechraten aktueller Medikamente zu verbessern, die üblicherweise zur Behandlung von Leberkrebs im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt werden.“

Forschende sehen „erhebliches klinisches Potenzial“ der Gal-1-Inhibition

Zwar sind weitere Untersuchungen zur Bestätigung der Ergebnisse an Patienten nötig, doch ergibt sich nach Ansicht der Forschenden aus ihrer Studie erhebliches klinisches Potenzial für eine Verbesserung der Patienten-Outcomes: Man habe nicht nur einen wichtigen metabolischen Treiber des Leberkrebsrezidivs identifiziert, sondern auch ein potenzielles neues therapeutisches Ziel gefunden. Wenn man die Gal-1-Blockade in bestehende Behandlungsstrategien einbinde, könnten möglicherweise verbleibende Tumorzellen eliminiert, die Rezidivrate gesenkt und der Nutzen möglicherweise auf fortgeschrittenere Stadien der Krankheit ausgeweitet werden, so die Forschenden.