TM3-Zellen: Ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Glaukom?

Forscher haben einen metabolisch empfindlichen Zellsubtyp im Drainagesystem des Auges identifiziert. Dieser zeigt in einem genetischen Mausmodell des Glaukoms frühe Anzeichen einer Dysfunktion. Die Studie könnte eine potenzielle therapeutische Strategie zur Verhinderung oder Verlangsamung der Glaukomentwicklung aufzeigen.

„Trotz seiner Bedeutung ist wenig über die zelluläre Vielfalt innerhalb des Trabekelwerks bekannt oder darüber, wie anfällig einzelne Subtypen dieser Zellen für Dysfunktion sind“, sagt Co-Lead-Autor Nicholas Tolman, Postdoktorand in der Abteilung für Augenheilkunde der Columbia Universität in New York (USA). „Wir haben uns vorgenommen, eine detaillierte molekulare Karte des Trabekelwerks zu erstellen und die am stärksten von Glaukom betroffenen Zellen zu identifizieren.“

Tolman und Kollegen verwendeten die Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um fast 18.000 Zellen aus der limbalen Region zweier Stämme gesunder Mäuse zu profilieren. Sie identifizierten sechs Hauptzelltypen, wobei weitere Analysen drei Subtypen von Trabekelwerk-Zellen zeigten. Diese nannten die Forscher TM1, TM2 und TM3.

Eigenschaften der TM-Subtypen

Jeder TM-Subtyp zeigte unterschiedliche molekulare Signaturen und räumliche Organisation. TM1-Zellen wurden für Gene angereichert, die für die extrazelluläre Matrixproduktion von entscheidender Bedeutung sind. Dies deutet auf eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebestruktur hin. TM2-Zellen exprimierten Gene, die mit der zellulären Signaltransduktion und Phagozytose verbunden sind – ein Hinweis auf eine Rolle bei der Immunantwort und dem Abbau von Zellabfällen. TM3-Zellen zeichneten sich durch ihre hohen Spiegel von mitochondrialen und kontraktilitätsbezogenen Genen aus, ebenso für eine erhöhte Expression von Lmx1b. Dieses Gen wurde zuvor bereits bei Mäusen und Menschen mit Glaukom in Verbindung gebracht.

Reaktion auf Glaukom-assoziierten Stress untersucht

Um zu untersuchen, wie diese Subtypen auf Glaukom-assoziierten Stress reagieren, verwendete das Team ein Mausmodell. Hierbei trugen die Tiere eine dominante Mutation im Lmx1b-Gen, um so das genetisch bedingte Glaukom zu imitieren. Während alle drei TM-Subtypen in diesen Mäusen vorhanden waren, waren TM3-Zellen am stärksten betroffen. Sie zeigten Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion, eine verminderte oxidative Phosphorylierung – ein wichtiger Energie-produzierender Weg – und oftmals eine verminderte Expression von Genen, die an der Proteinqualitätskontrolle beteiligt sind. Diese Störungen beeinträchtigen wahrscheinlich die Funktion von TM3-Zellen, was wiederum deren Fähigkeit mindert, den Abfluss richtig zu regulieren. Dies weist den Forschern zufolge auf TM3 als „kritischen Zelltyp bei der Glaukomprogression“ hin. „Während unsere Arbeit einen deutlichen Effekt der Lmx1b-Mutation auf Mitochondrien zeigt, werden weitere Studien erforderlich sein, um zu sehen, ob und wie Lmx1b mitochondriale Gene in mutierten TM-Zellen direkt moduliert“, sagt Tolman.

Vitamin B3 als Schutz vor Glaukomprogression

Schließlich testete das Team, ob die Unterstützung der mitochondrialen Funktion dazu beitragen könnte, das Auge vor der Glaukomprogression zu schützen. Sie behandelten einige der Mäuse mit Nicotinamid, einer Form von Vitamin B3, von der bekannt ist, dass sie den Zellstoffwechsel verbessert und die Widerstandsfähigkeit verbessert. Dies führte zu einem niedrigeren Augeninnendruck und zu weniger Anzeichen jener anatomischen Veränderungen, die mit der Glaukomprogression verbunden sind. Zum Vergleich dienten hier Mäuse, die keine Behandlung erhalten hatten.

Diese Ergebnisse deuten nach Ansicht der Forscher darauf hin, dass die metabolische Unterstützung von TM3-Zellen einen neuen Weg bieten könnte, um die Entwicklung von Glaukom zu verhindern oder zu verlangsamen. Sie räumen aber ein, dass mehr Studien erforderlich sind, um die Ergebnisse zu validieren und ein umfassenderes Verständnis der therapeutischen Wirkungen von Vitamin B3 zu erlangen.

Die beim Glaukom anfälligsten Zelltypen gezielt adressieren

„Unsere Studie bietet eine umfassende Charakterisierung von Maus-Trabekelwerkzellen und bietet dringend benötigte Informationen über die Zellsubtypen, die beim Glaukom dysreguliert sind“, sagt Senior-Autor Simon John, Professor an der Abteilung für Augenheilkunde der Columbia-Universität. „Diese Informationen könnten zu neuen Therapien führen, die gezielt jene Zellen adressieren, die für Schäden am anfälligsten sind.“ Nun sei herauszufinden, ob ähnliche Zelltypen im menschlichen Auge existieren und Maßnahmen wie die Gabe von Nicotinamid in der klinischen Anwendung einen dauerhaften Schutz vor Glaukom bieten könnten.