Topische CRISPR-Therapie bei Ichthyose und anderen Hauterkrankungen

Forschende aus Kanada, Österreich und Deutschland haben eine topische, auf CRISPR basierende Therapie entwickelt, die eine dauerhafte Remission bei verschiedenen kutanen Erkrankungen ermöglichen könnte.

Das Team der University of British Columbia (UBC) hat in Zusammenarbeit mit Forschenden aus Österreich und Deutschland eine Gentherapie entwickelt, die pathogene Mutationen direkt in humaner Haut korrigieren kann. Die in „Cell Stem Cell“ publizierte Studie beschreibt einen Durchbruch, der neue Behandlungswege für eine Vielzahl genetischer Hauterkrankungen eröffnet – von seltenen hereditären Dermatosen bis zu häufigen Erkrankungen wie Atopischer Dermatitis.

„Mit dieser Arbeit zeigen wir, dass sich krankheitsverursachende Mutationen in menschlicher Haut mittels einer sicheren, skalierbaren und einfach anzuwendenden topischen Behandlung korrigieren lassen“, sagt Prof. Sarah Hedtrich von der Charité. Wesentlich sei, dass der Therapieansatz die Krankheitsursache direkt adressiere. Die Daten deuten darauf hin, dass eine einmalige Applikation bereits ausreichen könnte, um eine dauerhafte und stabile Remission zu erzielen.

Breites therapeutisches Potenzial

In der Studie zeigen die Forschenden, dass die Gentherapie die häufigste genetische Mutation korrigieren kann, die der autosomal-rezessiven kongenitalen Ichthyose (ARCI) zugrunde liegt – einer seltenen, potenziell lebensbedrohlichen hereditären Verhornungsstörung, die bereits bei Geburt manifest wird.

ARCI betrifft etwa eine von 100.000 Personen und führt zu persistierender Xerose, ausgeprägter Schuppung, chronischer Inflammation und erhöhter Infektionsanfälligkeit. Eine kurative Therapie existiert bislang nicht. Patienten müssen ihre Symptome lebenslang symptomorientiert kontrollieren. „Für viele Patienten ist diese Erkrankung nicht nur physisch schmerzhaft, sondern auch psychisch extrem belastend und sozial stigmatisierend“, sagt Hedtrich.

In Ex-vivo-Modellen rekonstruierter humaner Haut zeigte das topische CRISPR-System eine Wiederherstellung von bis zu etwa 30 Prozent der normalen Hautfunktion – ein Funktionsniveau, das nach früheren Untersuchungen klinisch relevant sein dürfte, um die Hautbarriere weitgehend zu normalisieren.

Obgleich ARCI sehr selten ist, könne das Verfahren, so die Forschenden, auf andere genetische Dermatosen übertragen werden – etwa auf Epidermolysis bullosa und potenziell auch auf häufigere Erkrankungen wie Atopische Dermatitis oder Psoriasis. „Der von uns entwickelte Ansatz ist eine Plattformtechnologie“, erläuterte Hedtrich. Er könne prinzipiell auf nahezu jede Hauterkrankung adaptiert werden.

Neuer Ansatz zur topischen CRISPR-Applikation

Trotz großer Fortschritte in der Genomeditierung war die klinische Anwendung bei kutanen Erkrankungen bislang eine erhebliche Herausforderung. Die primäre Barrierefunktion der Haut erschwert es, große biotherapeutische Moleküle wie Gene-Editing-Komplexe durch das Stratum corneum in die lebensfähigen epidermalen Schichten zu transportieren.

Zur Überwindung dieser Barriere entwickelten die Forschenden ein Lipid-Nanopartikel-(LNP)-basiertes Transportsystem. Diese mikroskopischen Lipidvesikel – ursprünglich von Prof. Pieter Cullis von der UCB entwickelt und durch mRNA-Impfstoffe weltweit bekannt geworden – ermöglichen den Transport der Gene-Editing-Technologie in Hautzellen.

Normalzustand der Haut wiederherstellen

Unter Einsatz eines klinisch zugelassenen Lasers werden zunächst mikroskopische, schmerzfreie Öffnungen in den äußersten Hautschichten erzeugt. Dadurch können die LNPs die kutane Barriere passieren und epidermale Stammzellen in tieferen Schichten erreichen. Intrazellulär korrigiert das Gene-Editing-System dann die zugrunde liegende DNA-Mutation, sodass die Haut beginnt, wieder näher an der normalen Funktion zu arbeiten.

„Dies ist ein hochspezifischer, lokal begrenzter Ansatz“, sagte Hedtrich. „Die Behandlung verbleibt in der Haut, und wir fanden keinen Hinweis auf Off-Target-Effekte – ein entscheidender Sicherheitsmeilenstein.“

Die Forschenden arbeiten bereits mit den zuständigen Zulassungsbehörden zusammen, um die erforderlichen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien zu definieren und die Therapie in klinische Testungen zu überführen. (ins)