Triple-negativer Brustkrebs: Neoantigen-DNA-Impfstoff beugt offenbar Rezidiven vor

Eine kleine klinische Studie zeigt vielversprechende Ergebnisse für Patientinnen* mit triple-negativem Brustkrebs, die einen experimentellen Impfstoff zur Verhinderung von Rezidiven erhalten haben.

Die Studie wurde an der Washington University School of Medicine (WashU Medicine) in St. Louis, USA, mit einer dort entwickelten Therapie durchgeführt. Nach Angaben der Hochschule handelt es sich dabei um die erste Studie, die Ergebnisse für Neoantigen-DNA-Impfstoffe bei Brustkrebspatientinnen meldet.

Neoantigen-Impfstoffe können hochspezifische Antitumor-Immunreaktionen auslösen oder verstärken, bei einem minimalen Risiko für Autoimmunität. Die Studie (1), die ergab, dass der Impfstoff gut verträglich ist und das Immunsystem stimuliert, ist seit dem 14. November 2024 kostenlos im Volltext in der Zeitschrift „Genome Medicine“ verfügbar.

Die klinische Studie der Phase I – durchgeführt am Siteman Cancer Center – umfasste 18 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, der nicht metastasiert war. Jede Patientin erhielt die Standardbehandlung und drei Dosen eines personalisierten Impfstoffs, der darauf zugeschnitten war, wichtige Mutationen in ihrem spezifischen Tumor zu erkennen und Immunzellen zu trainieren, alle Zellen mit diesen Mutationen zu erkennen und anzugreifen.

Die Neoantigen-DNA-Impfstoffe, die im Schnitt 11 Neoantigene pro Patientin kodierten (Spanne 4–20), wurden mittels Elektroporation im adjuvanten Setting verabreicht. Ihre Sicherheit und die Immunreaktionen wurden mittels ELISpot, intrazellulärer Zytokinproduktion mittels Durchflusszytometrie und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung überwacht.

Nach der Behandlung zeigten 14/18 Patientinnen Immunreaktionen auf den Impfstoff und nach median 3 Jahren waren 16 krebsfrei geblieben, damit lag die Rate des rezidivfreien Überlebens bei 87,5 % (95%-KI 72,7–100). Während diese frühe Studie darauf ausgelegt war, die Sicherheit des Impfstoffs zu bewerten und keine Kontrollgruppe zur Bestimmung der Wirksamkeit umfasste, analysierten die Forscher zum Vergleich historische Daten von Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, die nur die Standardbehandlung erhalten hatten. In dieser Gruppe war im Durchschnitt etwa die Hälfte der Patientinnen 3 Jahre nach der Behandlung krebsfrei.

„Diese Ergebnisse waren besser als erwartet“, erklärte Seniorautor Dr. William E. Gillanders, der Mary Culver Distinguished Professor of Surgery an der WashU Medicine. „Natürlich ist es kein perfekter Vergleich, und wir sind uns der Grenzen dieser Art von Analyse bewusst, aber wir verfolgen diese Impfstrategie weiterhin und führen laufende randomisierte kontrollierte Studien durch, die einen direkten Vergleich zwischen der Standardbehandlung plus Impfstoff und der Standardbehandlung allein anstellen. Wir sind ermutigt durch das, was wir bisher bei diesen Patientinnen sehen.“

Aus Gründen, die Wissenschaftler noch untersuchen, tritt der triple-negative Subtyp häufiger bei afroamerikanischen Patientinnen auf, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde. In dieser Studie war ein Drittel der Teilnehmerinnen (6/18) afroamerikanisch.

An dieser Studie konnten Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs teilnehmen, bei denen nach einer ersten Chemotherapie-Runde noch Anzeichen eines Tumors vorhanden waren. Bei diesen Patientinnen besteht ein hohes Risiko eines Rezidivs, selbst nachdem der verbleibende Tumor chirurgisch entfernt wurde. Nach der Operation analysierte und verglich das Forschungsteam das Tumorgewebe mit dem gesunden Gewebe derselben Patientin per Exom-Sequenzierung und Tumor-RNA-Sequenzierung. Das Ziel: exprimierte somatische Mutationen in den Krebszellen zu finden. Solche Mutationen verändern die Proteine ​​nur im Tumor, wodurch es möglich wird, das Immunsystem darauf zu trainieren, die veränderten Proteine ​​anzugreifen und gesundes Gewebe in Ruhe zu lassen.

Mithilfe einer von ihnen entwickelten Software wählten die Forscher veränderte Proteine ​​– Neoantigene – aus, die von den Tumoren der Patientinnen produziert wurden und die am wahrscheinlichsten eine starke Immunreaktion auslösen. Im Durchschnitt enthielt der Impfstoff jeder Patientin 11 Neoantigene (von mindestens vier bis höchstens 20), die spezifisch für ihren Tumor waren.

Die Entwicklung der Software wurde von den Computerbiologen Dr. Obi Griffith, Professor für Medizin, und Dr. Malachi Griffith, außerordentlicher Professor für Medizin, beide in der Abteilung für Onkologie der WashU Medicine, geleitet. Ein verwandter Artikel (2), der gleichzeitig in derselben Zeitschrift veröffentlicht wurde, beschreibt die von ihnen entwickelten Softwaretools. Um Krebs-Neoantigene zu identifizieren, wurde das Software-Set pVACtools** mit Algorithmen für die Vorhersage von Neoantigenen eingesetzt. Diese Computerressourcen sollen Krebsforschern und Klinikern weltweit zugänglich gemacht werden.

„Wir hoffen, die Verwendung dieser Software für die Entwicklung von Krebsimpfstoffen zu fördern“, erklärte Malachi Griffith. „Dies sind komplexe Algorithmen, aber einfach ausgedrückt nimmt die Software eine Liste von Mutationen auf und interpretiert sie im Kontext ihres Potenzials, gute Neoantigen-Kandidaten zu sein. Die Tools ordnen die möglichen Neoantigene auf der Grundlage unseres aktuellen Wissens darüber ein, was wichtig ist, um das Immunsystem zum Angriff auf Krebszellen anzuregen. Diese Softwaretools wurden mit Unterstützung des National Cancer Institute entwickelt und verfügen über eine offene Lizenz, die sie sowohl für akademische als auch für kommerzielle Zwecke allgemein verfügbar macht.“

Bei Siteman laufen mehrere Studien zu Krebsimpfstoffen. Impfstoffe für alle diese Studien werden in einer Anlage der WashU Medicine hergestellt, die die Anforderungen der guten Herstellungspraxis (GMP) der Food and Drug Administration erfüllt. In einigen der klinischen Impfstoffstudien für Brustkrebspatientinnen werden personalisierte Impfstoffe in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren untersucht, welche die Wirkung von T-Zellen verstärken.

„Wir sind begeistert von den Aussichten dieser Neoantigen-Impfstoffe“, freut sich Gillanders. „Wir hoffen, dass wir unseren Patienten immer mehr Impfstoffe dieser Art anbieten und so dazu beitragen können, die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit aggressiven Krebserkrankungen zu verbessern.“

*In der Studie wird nicht näher spezifiziert, ob es sich um Frauen oder auch Männer handelt. Wegen der 100-fach höheren Inzidenz bei Frauen wird daher hier die weibliche Form verwendet.

**https://pvactools.readthedocs.io/en/latest/