Tumorentstehung: Dem IGF2BP1 auf der Spur

Die Tumorentstehung zu verstehen und damit Heilungsmöglichkeiten für Krebs zu finden, ist eines der größten Ziele der medizinischen Forschung. Wissenschaftler um Prof. Stefan Hüttelmaier von der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg haben in diesem Zusammenhang zum Wachstumsfaktor IGF2BP1 innerhalb von zwei Jahren (2016 bis 2018) viermal hochkarätig publiziert.

Die jüngste Publikation im Fachjournal „Nucleic Acids Research“ ist vorab als Online-Version (dx.doi.org/10.1093/nar/gky1012) erschienen und wird 2019 als Druckfassung veröffentlicht. Die Fachzeitschrift gehört zur Oxford University Press. Hauptautor des jüngsten Artikels ist Simon Müller, Wissenschaftler in der Arbeitsgruppe von Hüttelmaier.

„Der Wachstumsfaktor IGF2BP1, der nur in fetalem Gewebe vorkommt, wirkt wie ein Onko-Gen. Aber wie er das genau macht, wussten wir nicht“, sagt Hüttelmaier. Vor wenigen Jahren habe man dann einen regulatorischen Mechanismus entdeckt und die Erkenntnisse 2016 in „Nucleic Acids Research“ publiziert.

Kurz darauf fand die Forschergruppe heraus, dass dieser Mechanismus nicht spezifisch für eine Krebsart ist, sondern sich für andere Krebsarten verallgemeinern lässt. Das wurde dann Anfang 2018 in „Nature Cell Biology“ publiziert. „Eine Erkenntnis dabei war auch, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine Krebstherapie anschlägt, mit dem Vorhandensein dieses Faktors geringer ist“, sagt Hüttelmaier.

„Noch in diesem Jahr haben wir es dann geschafft, zu zeigen, dass auch das wieder ein genereller Mechanismus ist. Der Faktor bindet die RNA, die dadurch stabilisiert wird. Die mRNA wiederum kodiert das Onkogen. Das heißt dann, je mehr mRNA, desto mehr Proteine werden codiert. Und im Fall von Tumoren heißt das dann, dass sie wachsen“, sagt Hüttelmaier.

Man wisse auch, dass der Faktor nur in bösartigen und vor allem besonders aggressiven Tumoren wie bei Eierstock-, Schilddrüsen-, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Neuroblastomen vorkomme, also unter anderem bei jenen Krebsarten, die aufgrund fehlender Symptome häufig erst sehr spät entdeckt und behandelt werden können oder besonders aggressiven Formen dieser Erkrankungen. Wenn der Faktor hingegen ausgeschaltet werde, reduziere sich das Wachstum und es gebe nach der Tumorentfernung keine Metastasen, wie Arbeiten, die 2018 erschienen sind, gezeigt haben.

IGF2BP1 ist ein RNA-bindendes Protein und stabilisiert gebundene RNAs. Dies erhöht die zelluläre Menge der entsprechenden RNAs und führt damit auch zu mehr Protein. Das bringe eine sich selbst verstärkende Lawine ins Rollen, die man aber nutzen könnte.

„Schlau wäre, wenn man den Faktor inhibieren, also seine spezifische Wirkung hemmen könnte, beispielsweise mit einer Chemotherapie“, sagt Hüttelmaier. Es gebe zwar bereits erste, im Labor funktionierende Substanzen, aber diese hätten „brutale Nebenwirkungen“. Problematisch könnte zudem sein, dass Tumoren laut Hüttelmaier „Evolution im Zeitraffer“ durchlaufen. Das heißt, sie reagieren sehr schnell mit Alternativen auf Selektionsdruck, so dass Therapieresistenzen die Folge sein können.

Die Erkenntnisse, die man gewinnen konnte, helfen aber dennoch massiv, neue Therapiemöglichkeiten zu finden. „Wir haben jetzt sozusagen einen Schlüssel gefunden, der aber noch sehr grobzinkig ist. Nun geht es daran, dessen Bart zu schleifen, damit der Schlüssel irgendwann passt“, beschreibt Hüttelmaier die Tragweite der Entdeckungen, mit der man auf dem Forschungsgebiet auch international einer der Vorreiter sei.

Die Publikationen im Einzelnen:

Nucleic Acids Research (2016), dx.doi.org/10.1093/nar/gkw099
Nature Cell Biology (2018), dx.doi.org/10.1038/s41556-018-0045-z
Nucleic Acids Research (2018), dx.doi.org/10.1093/nar/gky229
Nucleic Acids Research (2019), dx.doi.org/10.1093/nar/gky1012