Tumorspezifische Gesamt-mRNA-Spiegel sagen Krebsergebnisse voraus

Eine amerikanische Studie berichtet über einen mathematischen Ansatz zur Messung der gesamten tumorspezifischen mRNA aus gemischten Tumorproben und seinen Anwendungsmöglichkeiten.

Forscher am MD Anderson Cancer Center der University of Texas haben einen neuen Ansatz entwickelt, um tumorspezifische Gesamt-mRNA-Spiegel aus Tumorproben von Patienten zu quantifizieren, die sowohl Krebs- als auch Nicht-Krebszellen enthalten. Unter Verwendung dieser Technik konnten die Forscher an 15 verschiedenen Krebsarten von mehr als 6500 Patienten zeigen, dass höhere mRNA-Spiegel in Krebszellen mit einem verringerten Überleben der Patienten verbunden waren. Die Arbeit wurde in der Fachzeitschrift „Nature Biotechnology“ veröffentlicht und legt zudem nahe, dass der Computeransatz groß angelegte Analysen tumorspezifischer Gesamt-mRNA-Spiegel aus Tumorproben ermöglichen kann, die dann als prognostische Biomarker für viele Krebsarten dienen könnten.

„Einzelzell-Sequenzierungsstudien haben uns gezeigt, dass der Gesamt-mRNA-Gehalt in Krebszellen mit den biologischen Merkmalen des Tumors korreliert, aber es ist nicht machbar, Einzelzell-Ansätze zur Analyse großer Patientenkohorten zu verwenden“, sagte die Professorin für Bioinformatik und Computerbiologie und Autorin der Studie Wenyi Wang. „Mit dieser Studie schlagen wir daher eine neuartige mathematische Dekonvolutionstechnik vor, um dieses wichtige biologische Merkmal von Krebs in großem Umfang zu untersuchen, wobei weithin verfügbare Massensequenzierungsdaten von Tumoren verwendet werden konnten.“

Während sich mit Einzelzell-Sequenzierungsansätzen die Profile Tausender Einzelzellen aus einer Probe erstellen lassen, erzeugt die Massensequenzierung ein Gesamtbild des Tumors über eine größere Anzahl von Zellen. Da eine Tumorprobe aber eine vielfältige Mischung von Krebs- und Nicht-Krebszellen enthält, sind zusätzliche Schritte erforderlich, um die krebsspezifischen Informationen aus Massensequenzierungsdaten zu isolieren.

Dekonvolution ist eine Rechentechnik, die entwickelt wurde, um Massensequenzierungsdaten in ihre verschiedenen Komponenten zu trennen. Diese Studie ist den Autoren zufolge die erste, die über einen Dekonvolutionsansatz zur Quantifizierung der gesamten tumorspezifischen mRNA-Spiegel aus Massensequenzierungsdaten berichtet und eine skalierbare Ergänzung zur Einzelzellanalyse bietet. Um ihr Dekonvolutionstool zu entwickeln, analysierte das Forschungsteam zunächst Einzelzell-Sequenzierungsdaten aus 48.913 Zellen von 10 Patienten mit vier verschiedenen Krebsarten. Das Zusammenfassen dieser Daten, wie es bei einer Massenprobe der Fall wäre, ermöglichte es ihnen dann, Unterschiede in den Gesamt-mRNA-Spiegeln zwischen Krebs- und Nicht-Krebszellen zu identifizieren.

Nach der Validierung ihres Ansatzes mit Krebszelllinien quantifizierten die Forschenden die gesamten tumorspezifischen mRNA-Spiegel unter Verwendung von Massensequenzierungsdaten von 6580 Tumorproben aus vier großen Studienkohorten. Da die Massensequenzierung bereits seit Jahren routinemäßig eingesetzt wird, konnten die Forscher die Gesamt-mRNA-Spiegel sogar mit klinischen Langzeitdaten vergleichen, die für diese Patienten verfügbar waren. In einer Gesamtkrebsanalyse zeigte sich, dass höhere tumorspezifische mRNA-Gesamtspiegel mit einem reduzierten progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben korrelierten.

Interessanterweise ergab die Studie aber auch, dass diese Korrelation vom Stadium des Krebses abhängen kann. In bestimmten Kohorten zeigte die Betrachtung bestimmter Krebsstadien, dass hohe Gesamt-mRNA-Spiegel stattdessen mit verbesserten Ergebnissen verbunden waren. Da es unterschiedliche Behandlungsschemata für Krebs im Früh- und Spätstadium gibt, schlagen die Autoren dennoch vor, dass die Gesamt-mRNA-Spiegel das Potenzial haben, sowohl bei der Vorhersage, Prognose als auch des Ansprechens auf einige Behandlungen nützlich sein könnte.

Im Detail untersuchten die Wissenschaftler zwei unabhängige Kohorten von Brustkrebspatientinnen und bestätigten, dass höhere Gesamt-mRNA-Spiegel mit verbesserten Ergebnissen bei Patienten im Frühstadium, die mit Chemotherapie behandelt wurden, korrelierten. Umgekehrt schienen Patientinnen im Frühstadium mit niedrigeren Gesamt-mRNA-Spiegeln in dieser Kohorte weniger von einer Chemotherapie zu profitieren.

Die Studienautoren weisen allerdings darauf hin, dass ihre Ergebnisse noch durch größere prospektive Studien bestätigt werden müssen. Sie mutmaßen allerdings, dass  tumorspezifische Gesamt-mRNA-Spiegel als prognostische Biomarker dienen könnten, um Hochrisikopatienten zu stratifizieren und die Behandlung zu steuern. „Von den derzeit verfügbaren klinischen Instrumenten wissen wir, dass die Analyse von Expressionsänderungen in einem bestimmten Signalweg oder einer Reihe von Genen von Wert sein kann, um die Patientenversorgung zu leiten“, sagte Jennifer Wang, eine der Mitautorinnen. „Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen, dass die Betrachtung des Transkriptoms als Ganzes noch aussagekräftiger sein kann.“