Tumorzelleigenes „Alarmsystem“ verbessert Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie

Münchener Wissenschaftler haben mit einer Förderung der Wilhelm Sander-Stiftung in Höhe von 146.000 Euro zentrale Resistenzmechanismen von Tumorzellen gegenüber CAR-T-Zellen aufgedeckt.

Die Forschenden um Dr. Nadia El Khawanky, Dr. Simon Heidegger und Dr. Nardine Soliman vom Klinikum der Technischen Universität München (TUM Klinikum) zeigten, dass ein angeborenes zelluläres Warnsystem, das normalerweise Virusinfektionen erkennt, eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie empfänglich Tumorzellen für den Angriff durch CAR-T-Zellen sind. Damit eröffnen sich neue Ansätze, um CAR-T-Zell-Therapien auch bei soliden Tumoren wirksam zu machen.

Bei soliden Tumoren scheitern CAR-T-Zellen bislang häufig, da Tumorzellen den Immunangriff abwehren können. Das immunsuppressive Mikromilieu im Tumor sowie intrinsische Resistenzmechanismen der Krebszellen selbst stellen dabei die größten Herausforderungen dar.

Zelluläres Alarmsystem als potenzieller Schlüssel für das Ansprechen auf die Therapie

Das Münchner Forschungsteam konzentrierte sich auf einen zellulären Verteidigungsmechanismus, der normalerweise Virusinfektionen abwehrt: das angeborene Immunsystem der Zelle. Dieses intrazelluläre „Alarmsystem“ ist in nahezu allen Körperzellen vorhanden und wird aktiviert, wenn fremde Nukleinsäuren – etwa virale Erbsubstanz – erkannt werden. Ein zentraler Bestandteil dieses Systems ist das Sensorprotein RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I). Es setzt nach Aktivierung eine Signalkaskade in Gang und kann unter anderem den programmierten Zelltod einleiten.

Die Forschenden konnten nachweisen, dass dieses Alarmsystem für den Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie von entscheidender Bedeutung ist. Wurde die RIG-I-Signalgebung in Tumorzellen experimentell ausgeschaltet, wurden diese deutlich resistenter gegenüber dem Angriff durch CAR-T-Zellen. Umgekehrt steigerte die gezielte Aktivierung von RIG-I die Empfindlichkeit der Tumorzellen und förderte ihren programmierten Zelltod nach Kontakt mit CAR-T-Zellen.

„Tumorzellen sind keine passiven Ziele“, erklärt Dr. Nadia El Khawanky. „Sie müssen aktiv an ihrer eigenen Eliminierung mitwirken. Unser Projekt zeigt, dass dieses interne Alarmsystem ein entscheidender Teil dieses Prozesses ist.“

Präklinische Ergebnisse und therapeutisches Potenzial

Mithilfe fortgeschrittener genetischer Werkzeuge und muriner Tumormodelle aktivierten die Forschenden RIG-I mit einem synthetischen RNA-Molekül, das eine Virusinfektion imitiert. Dadurch wurde die Aktivität der CAR-T-Zellen erheblich gesteigert. Bemerkenswert ist, dass dieser Effekt auch in Tumorbereichen beobachtbar war, die nicht direkt behandelt worden waren. Dies deutet auf eine breitere immunstimulierende Reaktion im Tumormikromilieu hin.

Zudem fanden die Forschenden Hinweise darauf, dass aktivierte Tumorzellen Signale freisetzen, die benachbarte Krebszellen empfänglicher für Immunangriffe machen. Diese Kettenreaktion kann die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie im gesamten Tumorgewebe verstärken.

Ausblick: Bestehende Therapien könnten gezielt optimiert werden

Die Ergebnisse legen nahe, dass CAR-T-Zell-Therapien für solide Tumore durch die gezielte Aktivierung des angeborenen zellulären Abwehrsystems verbessert werden könnten. Anstatt neue CAR-T-Zell-Produkte zu entwickeln, könnten bestehende Therapien durch die Kombination mit Substanzen, die diese internen Alarmmechanismen stimulieren, wirkungsvoller gemacht werden. Die Aktivität der Nukleinsäure-Rezeptoren bietet zudem Potenzial als prädiktiver Biomarker zur Patientenselektion vor einer CAR-T-Zell-Therapie.