Typ-1-Diabetes: Geschwister-Paar hilft Forschern bei der Suche nach Medikamenten

Zwei Geschwister, die die weltweit einzigen bekannten Mutationen in einem Schlüsselgen aufweisen, haben Wissenschaftlern der University of Exeter, Vereinigtes Königreich, zu neuen Erkenntnissen verholfen, die die Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten für Typ-1-Diabetes voranbringen könnten.

Die neue Studie, die in der Fachzeitschrift „Journal of Experimental Medicine“ veröffentlicht veröffentlicht wurde, begann mit der Untersuchung von zwei Geschwistern, bei denen in den ersten Lebenswochen eine seltene genetische Form von Autoimmundiabetes diagnostiziert wurde. Die Universität Exeter bietet weltweit kostenlose Gentests für Babys an, bei denen Diabetes vor dem neunten Lebensmonat diagnostiziert wird. Bei den meisten dieser Babys liefert dieser Service eine genetische Diagnose, und bei etwa der Hälfte dieser Babys ermöglicht er eine Änderung der Behandlung.

Als die Forscher die beiden Geschwister in der Studie untersuchten, wurde keine Mutation bei einer der bekannten Ursachen festgestellt. Das Team aus Exeter führte daraufhin eine Sequenzierung des gesamten Genoms durch, um nach bisher unbekannten Ursachen für Autoimmundiabetes zu suchen. Durch diese Sequenzierung fanden sie bei den Geschwistern eine Mutation im Gen für PD-L1 und erkannten, dass diese für ihren sehr früh einsetzenden Autoimmundiabetes verantwortlich sein könnte.

Mutation im Gen für PD-L1 entdeckt

Dr. Matthew Johnson erklärt: „PD-L1 ist in Tiermodellen besonders gut untersucht worden, da es eine entscheidende Funktion bei der Aussendung eines Stoppsignals an das Immunsystem hat und für die Krebsimmuntherapie von Bedeutung ist. Aber unseres Wissens nach hat noch niemand Menschen mit einer krankheitsverursachenden Mutation in dem Gen gefunden, das für PD-L1 kodiert. Wir haben alle uns bekannten großen Datensätze auf der ganzen Welt durchsucht und konnten keine weitere Familie finden. Diese Geschwister bieten uns daher eine einzigartige und unglaublich wichtige Gelegenheit, zu untersuchen, was passiert, wenn dieses Gen beim Menschen deaktiviert ist.“

Das PD-L1-Protein wird auf vielen verschiedenen Zelltypen exprimiert. Sein Rezeptor, PD-1, wird ausschließlich auf Immunzellen exprimiert. Wenn sich die beiden Proteine verbinden, gibt es dem Immunsystem ein Stoppsignal, das kollaterale Schäden an den Geweben und Organen des Körpers verhindert. Nach Kontaktaufnahme mit dem Arzt der Familie in Marokko besuchte das Team aus Exeter die Geschwister an ihrem Wohnort, um Proben zu sammeln und sie innerhalb des entscheidenden Zehn-Stunden-Fensters zur Analyse zu schicken, solange die Immunzellen noch leben. Die Teams führten dann umfangreiche Analysen der Zellen der Geschwister durch.

Dr. Masato Ogishi berichtet: „Wir haben zunächst gezeigt, dass die Mutation die Funktion des PD-L1-Proteins vollständig ausschaltet. Anschließend untersuchten wir das Immunsystem der Geschwister, um nach immunologischen Anomalien zu suchen, die für ihren extrem früh einsetzenden Diabetes verantwortlich sein könnten. Da wir bereits zuvor zwei weitere Geschwister mit PD-1-Mangel beschrieben hatten, die beide eine Autoimmunität gegen mehrere Organe, einschließlich Autoimmun-Diabetes, und eine umfassende Dysregulation ihrer Immunzellen aufwiesen, erwarteten wir, dass wir bei den PD-L1-defizienten Geschwistern eine schwere Dysregulation des Immunsystems finden würden. Zu unserer großen Überraschung sah ihr Immunsystem während der gesamten Studie in fast allen Aspekten normal aus. Daher ist PD-L1 sicherlich unverzichtbar für die Verhinderung von Autoimmundiabetes, aber für viele andere Aspekte des menschlichen Immunsystems ist es entbehrlich. Wir denken, dass PD-L2, ein weiterer Ligand von PD-1, der allerdings weniger gut untersucht ist als PD-L1, als Reservesystem dienen könnte, wenn PD-L1 nicht verfügbar ist. Dieses Konzept muss im Zusammenhang mit der künstlichen Blockade von PD-L1 als Krebsimmuntherapie weiter untersucht werden.“

Professor Timothy Tree kommentiert: „Durch die Untersuchung dieses einen Geschwisterpaares – unseres Wissens einzigartig auf der Welt – haben wir herausgefunden, dass das PD-L1-Gen für die Vermeidung von Autoimmundiabetes wesentlich ist, aber nicht für die ‘alltägliche’ Immunfunktion. Dies führt uns zu der großen Frage: Welche Rolle spielt PD-L1 in unserer Bauchspeicheldrüse, so dass es entscheidend dafür ist, dass unsere Immunzellen unsere Betazellen nicht zerstören? Wir wissen, dass Betazellen unter bestimmten Bedingungen PD-L1 exprimieren. Bestimmte Arten von Immunzellen in der Bauchspeicheldrüse exprimieren jedoch auch PD-L1. Wir müssen nun die ‘Kommunikation’ zwischen den verschiedenen Zelltypen herausfinden, die für die Verhinderung von Autoimmundiabetes entscheidend ist.“

Neue Erkenntnisse für den Bereich der Krebsimmuntherapie

Er ergänzt: „Diese Erkenntnis erweitert unser Wissen darüber, wie autoimmune Formen von Diabetes wie Typ-1-Diabetes entstehen. Sie eröffnet ein neues potenzielles Ziel für Behandlungen, die Diabetes in Zukunft verhindern könnten. Gleichzeitig liefert sie neue Erkenntnisse für den Bereich der Krebsimmuntherapie, indem sie die Ergebnisse einer vollständigen Deaktivierung von PD-L1 bei einer Person liefert, was in Studien nie manipuliert werden konnte. Die Verringerung von PD-L1 ist in der Krebstherapie bereits wirksam. Und seine Verstärkung wird jetzt für die Behandlung von Typ-1-Diabetes untersucht. Unsere Ergebnisse werden dazu beitragen, die Suche nach neuen und besseren Medikamenten zu beschleunigen.“