Typ-2-Diabetes: Neue Faktoren bei der Fettlebererkrankung identifiziert

Eine Studie zur Fettlebererkrankung hat neue Faktoren identifiziert, die an der Kontrolle der hepatischen Gluconeogenese beteiligt sind. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Trends in Endocrinology & Metabolism“ veröffentlicht.

„Eine Studie unserer Gruppe hat gezeigt, dass der Wachstumsdifferenzierungsfaktor (GDF15) die Werte von Proteinen reduziert, die an der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind“, berichtet Prof. Manuel Vázquez-Carrera von der Universität Barcelona. Um Fortschritte bei der Bekämpfung der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD) zu erzielen, müssen auch Signalwege wie TGF-β weiter untersucht werden, die an der Progression von MASLD beteiligt sind, betonen die Forscher der Studie. „TGF-β spielt eine sehr wichtige Rolle beim Fortschreiten der Leberfibrose und ist zu einem der wichtigsten Faktoren geworden, die zu einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese und damit zu Typ-2-Diabetes mellitus beitragen können. Die Untersuchung der Beteiligung des TGF-β-Signalwegs an der Regulierung der hepatischen Glukoneogenese könnte daher zu einer besseren Kontrolle des Blutzuckerspiegels beitragen“, erläutert Vázquez-Carrera.

Die Beeinflussung eines einzelnen Faktors zur Verbesserung der Regulierung der Glukoneogenese scheint jedoch keine ausreichende therapeutische Strategie zu sein, um die Krankheit angemessen zu kontrollieren. „Es wäre wichtig, Kombinationstherapien zu entwickeln, die die verschiedenen beteiligten Faktoren berücksichtigen, um die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 zu verbessern“, so Vázquez-Carrera. „Heute gibt es mehrere Moleküle, darunter TGF-β, TOX3 und TOX4, die als therapeutische Ziele für die Entwicklung künftiger Strategien zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten in Frage kommen. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit werden über ihren therapeutischen Erfolg entscheiden. Wir dürfen nicht aus den Augen verlieren, dass die Kontrolle der übermäßigen Aktivierung der hepatischen Glukoneogenese bei Typ-2-Diabetes mellitus eine zusätzliche Schwierigkeit mit sich bringt: Es handelt sich um einen Schlüsselweg für die Bereitstellung von Glukose in Nüchternsituationen, der durch zahlreiche Faktoren fein moduliert wird, was eine Regulierung erschwert“, fügt er hinzu.

Metformin: die Unbekannten des meistverschriebenen Medikaments

Die Wirkungsmechanismen von Metformin, das die hepatische Glukoneogenese verringert, sind noch immer nicht vollständig geklärt. Es wurde nun entdeckt, dass das Medikament die Glukoneogenese über die Hemmung von Komplex IV der mitochondrialen Elektronentransportkette verringert. Dies ist ein Mechanismus, der unabhängig von den bisher bekannten klassischen Wirkungen über die Aktivierung des AMPK-Proteins, eines Sensors für den Energiestoffwechsel der Zelle, funktioniert. „Die Hemmung der Aktivität des mitochondrialen Komplexes IV durch Metformin – und nicht des Komplexes I, wie bisher angenommen – reduziert die Verfügbarkeit von Substraten, die für die hepatische Glukosesynthese benötigt werden“, erklärt Vázquez-Carrera.

Darüber hinaus kann Metformin durch seine Wirkung auf den Darm auch die Glukoneogenese verringern, was zu Veränderungen führt, die letztlich die hepatische Glukoseproduktion in der Leber abschwächen, heißt es weiter in der Studie. „So erhöht Metformin die Glukoseaufnahme und -verwertung im Darm und erzeugt Metaboliten, die die Glukoneogenese hemmen können, wenn sie über die Pfortader in die Leber gelangen. Schließlich stimuliert Metformin auch die Sekretion von GLP-1 im Darm“, erklärt Vázquez-Carrera.

Nun setzt das Team um Vázquez-Carrera die Forschung fort, um die Mechanismen zu entschlüsseln, durch die GDF15 die hepatische Glukoneogenese regulieren könnte. „Parallel dazu wollen wir neue Moleküle entwickeln, die den zirkulierenden GDF15-Spiegel erhöhen. Wenn wir über potente GDF15-Induktoren verfügen, könnten wir den Blutzuckerspiegel bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus verbessern, indem wir die hepatische Glukoneogenese reduzieren, aber auch durch andere Wirkungen dieses Zytokins“, sagt die Forscherin abschließend.