Überleben beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas: Qualität und Art des Kollagens entscheidend

Wissenschaftler der University of California San Diego  (UCSD) haben festgestellt, dass die Qualität und Zusammensetzung des Kollagens in duktalen Adenokarzinomen des Pankreas (PDAC) bestimmen, ob die Prognose schlecht oder sehr schlecht ist.

Das PDAC ist die häufigste und tödlichste Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das 5-Jahres-OS für Patienten mit PDAC beträgt nur 7,1 Prozent. 

Alle Krebsarten sind unterschiedlich. Ein einzigartiges Merkmal des PDAC ist eine ausgedehnte Tumordesmoplasie oder fibröses Bindegewebe innerhalb des Tumors, die durch die Infiltration der Tumormasse durch Fibroblasten und die von ihnen sezernierte extrazelluläre Matrix verursacht wird. Der Hauptbestandteil der Matrix ist Typ-I-Kollagen (Col 1), ein Protein, das im Körper weit verbreitet zum Einsatz kommt, um die Grundstruktur von Knochen, Haut, Blutgefäßen und Bindegewebe zu bilden.

Die Wirkung von Col 1 auf die PDAC-Entwicklung und sein Ansprechen auf die Therapie war Gegenstand intensiver Debatten unter Forschern. Dabei argumentierten einige, dass Col 1 das Tumorwachstum und die Ausbreitung fördere, und andere, dass es das Tumorwachstum einschränke und die Krebszellen vor Immunangriffen schütze.

In einer neuen Studie, die am 05.10.2022 in “Nature” veröffentlicht wurde, beenden die Co-Erstautoren Dr. Hua Su und Dr. Fei Yang die Debatte, indem sie zeigen, dass nicht die im Tumor vorhandene Col 1-Menge von Bedeutung ist, sondern seine Qualität und Natur. Insbesondere berichten sie, dass Col 1, das durch Matrix-Metalloproteasen gespalten wurde, das Tumorwachstum stimuliert, während intaktes und nicht gespaltenes Col 1 das Tumorwachstum hemmt.

„Darüber hinaus“, so Su, „aktiviert gespaltenes Col 1 einen Signalweg, der die Energieproduktion in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen stimuliert, indem es an ein Rezeptorprotein namens DDR1 bindet. Nicht gespaltenes Col 1 hemmt diesen Weg, indem es den Abbau von DDR1 induziert.“

Die Forschung wurde unter Verwendung von Mausmodellen und einem neuartigen Kultursystem durchgeführt, in dem PDAC-Zellen auf einer extrazellulären Matrix ausplattiert wurden, die entweder gespaltenes oder nicht gespaltenes Col 1 enthielt. Die Autoren sagten, die Ergebnisse hätten wichtige klinische Implikationen.

Die relativen Mengen an gespaltenem gegenüber nicht gespaltenem Col 1 im menschlichen PDAC-Stroma oder Bindegewebe beeinflussen das Überleben des Patienten nach chirurgischer Resektion stark. Patienten, deren Tumore mit gespaltenem Col 1 angereichert waren und deren Krebszellen hohe DDR1-Spiegel exprimierten, erging es schlecht, wobei die meisten ihrer Krankheit innerhalb von 2 Jahren nach der Operation erlagen.

Diese Patientengruppe stellte 75 Prozent der 106 Patienten dar, die im Rahmen der Studie analysiert wurden, wobei Krebsproben verwendet wurden, die von Dr. Beicheng Sun und Kollegen des Affiliated Drum Tower Hospital der Nanjing University Medical School in China bereitgestellt wurden.

Im Gegensatz dazu hatten die 25 Prozent der Patienten, deren Tumoren hauptsächlich nicht gespaltenes Col 1 mit geringer DDR1-Expression enthielten, viel bessere Überlebensaussichten.

„Diese Arbeit ist wichtig, weil sie einen einfachen Weg zur Patientenstratifizierung bietet und darauf hindeutet, dass Patienten mit hohen Spiegeln von gespaltenem Col 1 und DDR1-Expression aggressivere postoperative Behandlungen benötigen“, ordnetet Seniorautor Prof. Michael Karin von der UCSD ein. „Sie liefert auch Evidenz dafür, dass die wirksamste Therapie für diese Patientengruppe Inhibitoren von DDR1 oder Schlüsselkomponenten seines Signalwegs umfassen sollte, deren Aktivierung zu einer erhöhten Anzahl von Mitochondrien, den Zellkraftwerken, in PDAC-Zellen führen.“

Zusätzlich zu DDR1-Inhibitoren, die noch nicht in der klinischen Praxis angekommen sind, schlugen die Autoren eine weitere Behandlungsoption vor, die sich bei PDAC-tragenden Mäusen als wirksam erwiesen hat: das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassene Antibiotikum Tigecyclin, das die mitochondriale Proteinsynthese hemmen und die Anzahl  energieproduzierender PDAC-Mitochondrien verringern kann.