Uhrenmolekül REV-ERBα: Neue Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen biologischer Uhr und Lungenfibrose

Forschende aus den USA haben den Mechanismus aufgedeckt, durch den ein mit dem zirkadianen Rhythmus assoziiertes Molekül zur Vernarbung der Lunge beiträgt.

Im Mittelpunkt der experimentellen Studie von Wissenschaftlern des University of Rochester Medical Center (URMC; USA) steht das biologische Uhrenmolekül REV-ERBα. Die aus der Untersuchung gezogenen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Medikamente beitragen, glauben die Wissenschaftler.

Abnormale Schlafmuster – wie die von Nachtschichtarbeitern – führen dazu, dass die natürliche biologische Uhr des Körpers nicht mehr richtig tickt und sind schon in der Vergangenheit mit Problemen bezüglich der Lungengesundheit in Verbindung gebracht worden. Die nun in „Nature Communications“ veröffentlichte URMC-Studie bestätigt eine bereits zuvor entdeckte Verbindung zwischen der biologischen Uhr (oder dem zirkadianen Rhythmus) des Körpers und Lungenerkrankungen und deckt einen neuen Mechanismus auf, der dieser Verbindung zugrunde liegt. Die Autoren der Studie zeigen, dass ein Mangel des Proteins für den zirkadianen Rhythmus, REV-ERBα, zur Lungenvernarbung bei Mäusen beiträgt, indem die Produktion von Kollagen, einem Hauptbestandteil des Bindegewebes, und Lysyloxidase, die das Bindegewebe stabilisiert und steifer macht, erhöht wird.

Das Team unter der Leitung des Umweltmediziners Prof. Irfan Rahman vom URMC fand in Lungenproben von Patienten mit Lungenfibrose niedrige REV-ERBα-Spiegel und große Mengen an Kollagen und Lysyloxidase. Das Auslösen einer Lungenschädigung bei Mäusen hatte ein ähnliches Ergebnis: reduzierte REV-ERBα-Spiegel und erhöhte Spiegel von Kollagen, Lysyloxidase und anderen Markern für Fibrose.

Als mit dem zirkadianen Rhythmus assoziiertes Protein schwankt die REV-ERBα-Expression normalerweise im Laufe des Tages, erreicht mittags ihren Höhepunkt und fällt gegen Mitternacht auf ihren niedrigsten Wert ab. Als das Team nachts bei den Mäusen eine Lungenschädigung verursachte, wiesen die Tiere im Vergleich zu Mäusen mit einer morgens erlittenen Lungenschädigung einen stärkeren Anstieg der Lysyloxidase- und Kollagenproteine, umfangreichere Lungenschäden und geringere Überlebensraten auf.

Laut Rahman könnte dies für Nachtschichtarbeiter relevant sein, die bei der Arbeit Stoffen ausgesetzt sind, die die Lunge reizen. „Nachtschichtarbeit fällt in den Zeitrahmen der mitternächtlichen Stunden, wenn der REV-ERBα-Ausdruck am niedrigsten ist“, erklärt der Forscher. „Unsere Studie legt nahe, dass es weniger Schutz gegen Lungenfibrose gibt, die durch die nächtliche REV-ERBα-Aktivierung entsteht.“

Als das Team bei gentechnisch veränderten Mäusen, die niedrige REV-ERBα-Spiegel exprimierten, Lungenschäden verursachte, zeigten die Tiere schlechtere Outcomes, die anscheinend durch erhöhte Kollagen- und Lysyloxidase vermittelt wurden. 15 Tagen nach einer Infektion mit Influenza A wiesen diese Mäuse eine stärkere Hochregulierung der Kollagen- und Lysyloxidase-Genexpression, stärkere Grippeinfektionen und stärkere Lungenschäden auf als Tiere, die normale REV-ERBα-Spiegel exprimierten.

Die Aktivierung von REV-ERBα mit einem Medikament 14 Tage nach einer Lungenschädigung bei Mäusen, die normale REV-ERBα-Spiegel exprimierten, reduzierte die Kollagen- und Lysyloxidase-Genexpression leicht und führte zu einer Verbesserung der Lungengesundheit, wenn auch nicht in signifikantem Ausmaß. Bei Tests in Zellkulturen zeigten die REV-ERBα-aktivierenden Medikamente eine antifibrotische Wirkung.

„Derzeit gibt es nur zwei von der Federal Drug Administration zugelassene Medikamente zur Behandlung von Fibrose, und sie verzögern nur den Prozess, sie heilen die Krankheit nicht“, erklärt Studienautor Qixin Wang, Postdoktorand in Rahmans Labor. „REV-ERBα-aktivierende Medikamente könnten als potenzielle Therapeutika dienen, um Fibrose vorzubeugen und den Krankheitsprozess zu stoppen.“ Der Wissenschaftler fügt jedoch hinzu, dass ein besseres REV-ERBα-Medikament oder ein direkterer Weg zu dessen Verabreichung nötig ist. In ihren Studien verloren Mäuse, die mit dem REV-ERBα-aktivierenden Medikament SR9009 behandelt wurden, mehr Gewicht und besaßen eine geringere Überlebensrate als unbehandelte Mäuse.

Obwohl mehr Forschung in diesem Zusammenhang nötig sein wird, glauben Rahman und Wang, dass ihre Ergebnisse neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Behandlungen für alle Arten von fibrotischen Erkrankungen eröffnen – insbesondere solche mit einer zirkadianen Komponente, wie nächtlicher Alkoholkonsum, der Leberfibrose verursacht.