Unterschiedliche Immunantworten nach Impfungen: Mikrobielles Flagellin mit Schlüsselrolle

Möglicherweise bestimmt das menschliche Darmmikrobiom darüber mit, wie stark das Immunsystem auf Impfungen reagiert. Dabei tragen bakterielle Flagelline zu Entzündungsreaktionen bei, wie aus einer aktuellen Studie hervorgeht.

Trotz Verwendung gleicher Vakzine können Menschen sehr unterschiedlich auf eine Impfung reagieren: Während einige danach Fieber oder grippeähnliche Symptome entwickeln, bleiben andere völlig unbeeinträchtigt. Das Risiko für Nebenwirkungen wie Fieber kann bei vielen Betroffenen Zweifel und Ängste auslösen, die Impfbereitschaft beeinträchtigen und letztlich die Impfquoten senken ‒ ein Umstand, der aus der COVID-19-Pandemie noch gut im Gedächtnis ist. Warum es nur bei manchen Menschen nach einer Impfung zu Fieber kommt, war bisher unklar.

Ein internationales Forscherteam hat nun gezeigt, dass eine Ursache für die Unterschiede in der Immunantwort nach Impfung im Darmmikrobiom liegen könnte, das in ständiger Wechselwirkung mit dem Immunsystem steht. Durch die Interaktion mit Immunzellen trägt es dazu bei, den jeweiligen Immunstatus bereits vor der Impfung zu prägen.

Beteiligt an der Forschung waren Wissenschaftler des Max-Planck-Institutes für Biologie Tübingen, der Georgia State University und der der University of California San Diego in den USA, des Institut Pasteur in Paris und des Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm; beide Frankreich), der University of Manitoba (Kanada) und des Institutes für Tropenmedizin der Universität Tübingen.

Um die Rolle des Mikrobioms während der Impfung besser zu verstehen, hat ein Team unter der Leitung von Prof. Ruth Ley, Direktorin der Abteilung für Mikrobiomforschung am Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen, die µHEAT-Studie (Microbial-Human Ecology and Temperature) ins Leben gerufen. Mit Unterstützung von PD Dr. Meral Esen vom Institut für Tropenmedizin in Tübingen wurden für die Studie gesunde junge Erwachsene, die in den Jahren 2021 und 2022 gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden, rekrutiert. Die Teilnehmenden stellten Stuhlproben für die Mikrobiom-Charakterisierung und Blutproben für Immunmessungen zur Verfügung und dokumentierten in der Woche vor und nach der Impfung regelmäßig ihre Körpertemperatur.

„Es war eine Herausforderung, mitten in der Pandemie eine neue Studie mit Menschen auf die Beine zu stellen“, erinnert sich Hauptautorin Prof. Kelsey Huus, die µHEAT im Rahmen ihrer Postdoc-Arbeit leitete und mittlerweile Assistenzprofessorin an der Universität von Ottawa in Kanada ist. „Wir wollten die Teilnehmenden nicht mit zu vielen Messungen oder Terminen belasten. Gleichzeitig war es auch ein Wettlauf gegen die Zeit, die Studie zu organisieren, bevor alle geimpft waren. Aber der Aufwand hat sich gelohnt, die Studie liefert einige sehr spannende Ergebnisse.“

Eine mikrobielle Signatur vor der Impfung

Wie erwartet, zeigten die Teilnehmenden erhebliche Temperaturunterschiede als Reaktion auf die Impfung. Einige entwickelten hohes Fieber. Interessanterweise ließen sich mehrere Faktoren identifizieren, die Personen mit stärkeren Fieberreaktionen bereits vor der Impfung von den anderen unterschieden. Besonders auffällig war, dass die Darmmikrobiome dieser Personen bereits vor der Impfung eine erhöhte Aktivität von Genen für bakterielle Beweglichkeit zeigten. Diese Erhöhung war besonders bei Genen sichtbar, die für die Herstellung der Flagellen verantwortlich sind, mit denen viele Bakterien sich fortbewegen.

Flagellen sind Strukturen, die es Bakterien ermöglichen, sich durch Flüssigkeiten zu bewegen, und bestehen aus kleinen Proteinen, den sogenannten Flagellinen. Da Flagelline auch von schädlichen Erregern wie Salmonella produziert werden, erkennt das menschliche Immunsystem sie als potenziell gefährliche Signale und löst daraufhin eine Entzündungsreaktion aus.

Wichtig ist, dass diese Unterschiede im Mikrobiom bereits vor der Impfung bestanden. Personen, die später stärkeres Fieber entwickelten, zeigten zudem Hinweise auf einen bereits vorab entzündlich aktivierten Grundzustand, zum Beispiel durch unterschiedliche Entzündungsmarker im Blut und in Stuhlproben. Zusammen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die Produktion mikrobieller Flagelline zum bereits bestehenden Immunstatus einer Person beitragen und dadurch die Reaktion auf die Impfung beeinflussen könnte.

Steuert das Mikrobiom die Immunreaktion?

Um zu prüfen, ob das Mikrobiom tatsächlich die Immunreaktion beeinflusst, führten die Forschenden ein klassisches Mikrobiom-Experiment durch: Sie übertrugen Stuhlmikrobiome von Studienteilnehmenden auf Mäuse, die selbst kein eigenes Darmmikrobiom besaßen.
Diese Mäuse wurden anschließend geimpft, um zu testen, ob diese unterschiedlichen Mikrobiota allein ausreichen, um unterschiedliche starke Impfreaktionen hervorzurufen.

Tatsächlich entwickelten Mäuse, die Mikrobiome von Personen mit starker Fieberreaktion erhalten hatten, nach der Impfung eine deutlich stärkere Entzündung im Vergleich zu Mäusen, die Mikrobiome von Personen mit milder Reaktion erhalten hatten. Zudem war dieser Effekt teilweise davon abhängig, ob die Tiere in der Lage waren, bakterielle Flagelline zu erkennen. Dies werten die Wissenschaftler als ein klares Indiz dafür, dass Flagellin einen entscheidenden Beitrag zur entzündlichen Impfreaktion leistet.

Insgesamt deuten die experimentellen Ergebnisse darauf hin, dass das Darmmikrobiom dazu beitragen kann, den Entzündungszustand des Wirts vor der Impfung zu beeinflussen. Mikrobielle Flagelline spielen dabei eine zentrale Rolle bei der Bestimmung der Stärke der entzündlichen Reaktion auf Impfstoffe.

Kann die Ernährung den Immuntonus beeinflussen?

In ihrer Studie untersuchten die Wissenschaftler auch, warum die Mikrobiome einiger Studienteilnehmer von vornherein mehr Flagelline produzieren. Dabei identifizierten sie Ernährung als einen möglichen Einflussfaktor. Probanden, die eine pflanzliche Ernährung bevorzugten, zeigten nach der Impfung tendenziell schwächere Fieberreaktionen. Die Forschenden testeten daher, ob Ernährungsfaktoren die mikrobielle Flagellinproduktion beeinflussen könnten.

„Wir konnten beobachten, dass bestimmte Lebensmittelzusatzstoffe die Produktion von Flagellinen durch Darmbakterien in vitro erhöhen“, erklärt Dr. Benoit Chassaing, Inserm Direktor am Institut Pasteur. „Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Bestandteile einer industrialisierten Ernährung das Wachstum von flagellierten Darmbakterien fördern und damit die Flagellinproduktion insgesamt erhöhen können.“

Dr. Hirohito Abo, Co-Autor von der Georgia State University in Atlanta, unterstreicht die weitreichenden Auswirkungen der Ernährung auf die Immunantwort nach einer Impfung: „Wir haben festgestellt, dass eine fettreiche eher typisch westliche Ernährung die entzündlichen Impfreaktionen bei Mäusen verstärkt hat.“

„Obwohl wir nicht nachweisen konnten, dass bei Menschen die Ernährung direkt die Impfreaktion bestimmt, zeigen unsere Ergebnisse, dass die Ernährung ein Faktor ist, der ein proinflammatorisches Mikrobiom begünstigen kann“, fasst Huus zusammen. „Nur Interventionsstudien werden zeigen können, ob Ernährungsumstellungen die Flagellinproduktion durch Darmbakterien beeinflussen und damit auch die Impfreaktionen wie Fieber verändern können.“

Das Mikrobiom prägt den Immunstatus

„Die Impfung bietet eine kontrollierte Möglichkeit, zu verstehen, warum Menschen so unterschiedlich auf denselben Immunreiz reagieren“, bilanziert Ley. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass mikrobielle Flagelline einen Beitrag zu diesem Grundimmunzustand leistet und damit einen möglichen Zusammenhang zwischen Unterschieden im Darmmikrobiom und Unterschieden bei den Immunreaktionen herstellt.“

In Zukunft könnten Interventionen, die auf das Mikrobiom abzielen, getestet werden, um zu versuchen, starke Fieberreaktionen nach einer Impfung zu reduzieren. Die könnte dazu beitragen, Bedenken auszuräumen, die zur Impfskepsis führen. Zudem deutet die µHEAT-Studie darauf hin, dass das Darmmikrobiom nicht nur die Reaktion auf Impfstoffe beeinflusst, sondern möglicherweise generell den individuellen Immuntonus prägt mit Auswirkungen auf die Reaktion auf eine Vielzahl von Immunreizen jenseits der Impfung.

„Letztendlich ergänzt diese Arbeit die wachsenden Belege dafür, dass das Darmmikrobiom eine zentrale Rolle für die Gesundheit des menschlichen Immunsystems spielt“, fügt Huus hinzu. „Das Verständnis dieser Wechselwirkungen könnte nun neue Möglichkeiten eröffnen, um individuelle Unterschiede bei Immunreaktionen besser vorherzusagen, zu verhindern und zu bewältigen.“