Update zur zellulären Seneszenz bei Nierenfibrose veröffentlicht: vom Mechanismus bis zu möglichen Interventionen

Ein neuer Artikel in der Fachzeitschrift „Frontiers of Medicine“ fasst den aktuellen Wissensstand darüber zusammen, wie seneszente Zellen zur Nierenfibrose als Folgeerscheinung chronischer Nierenkrankheit (CKD) beitragen.

Zelluläre Seneszenz ist ein Zustand permanenten Zellzyklusarrests, der durch Merkmale wie Seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase (SA-β-gal)-Aktivität, hochregulierte Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren (p16, p21) und den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) gekennzeichnet ist. Angesammelte seneszente Zellen in der Niere, darunter tubuläre Epithelzellen, Podozyten, Endothelzellen und Fibroblasten, fördern die Fibrose durch parakrine Signale und Immunaktivierung.

Beispielsweise sezernieren seneszente Tubuluszellen proinflammatorische Zytokine (IL-6, TNF-α) und profibrotische Faktoren (TGF-β, CTGF) und fördern so die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) und die Ablagerung der extrazellulären Matrix. Bei diabetischer Nierenkrankheit korrelieren seneszente glomeruläre und tubuläre Zellen mit der Schwere der Erkrankung, während in Modellen mit akutem Nierenversagen (AKI) eine anhaltende Seneszenz in proximalen Tubuluszellen das Fortschreiten zur CKD beschleunigt.

Mehrstufiger Ansatz zur Identifizierung erforderlich

Die Identifizierung seneszenter Zellen erfordert einen mehrstufigen Ansatz, der SA-β-Gal-Färbung, das Fehlen von Proliferationsmarkern (z. B. Ki-67) und die Bestimmung der SASP-Komponenten kombiniert. Die Heterogenität der Marker stellt jedoch weiterhin Herausforderungen dar; so kann SA-β-Gal-Aktivität beispielsweise auch in nicht-seneszenten Zellen auftreten, und die SASP-Zusammensetzung variiert je nach Zelltyp und Stressor.

Verschiedene Arten der Seneszenz, wie replikative, stressinduzierte und onkogene Seneszenz, weisen unterschiedliche Auslöser und Rollen auf. Akute Seneszenz kann die Gewebereparatur unterstützen, während chronische Seneszenz, gekennzeichnet durch verlängerte SASP-Sekretion und Apoptoseresistenz, die Fibrose verschlimmert. In AKI-Modellen ist die akute Seneszenz in Tubuluszellen zunächst adaptiv, kann aber mit anhaltenden Schäden in chronische Seneszenz übergehen, was zu maladaptiver Reparatur und Fibrose führt.

Zu den wichtigsten Signalwegen, die die renale Zellseneszenz vorantreiben, gehören TGF-β/Smads, die einen p16/p21-vermittelten Zellzyklusarrest und die SASP-Sekretion induzieren. In Modellen mit einseitiger Harnleiterobstruktion (UUO) fördert die Hochregulierung von TGF-β1 die tubuläre Seneszenz und Fibrose, während Klotho, ein Anti-Aging-Protein, diesen Signalweg hemmt.

Der bei CKD aktivierte Wnt/β-Catenin-Signalweg fördert die Seneszenz durch Hochregulierung profibrotischer Gene und Interaktion mit dem RAS-Signalweg. NF-κB, zentral für die SASP-Regulation, wird durch DNA-Schäden und oxidativen Stress aktiviert und steigert die Produktion entzündlicher Zytokine in seneszenten Nierenzellen. Auch andere Signalwege wie Nrf2/ARE (antioxidative Reaktion) und mTOR (Regulation von Autophagie und Langlebigkeit) beeinflussen die Seneszenz; die Hemmung von mTOR mit Rapamycin reduziert die Ansammlung seneszenter Zellen in alternden Nieren.

Therapeutische Strategien im Fokus

Therapeutische Strategien zur Seneszenzbekämpfung umfassen Senolytika (Medikamente zur Eliminierung seneszenter Zellen) und Senomorphika (Wirkstoffe zur Linderung von SASP). Senolytika wie ABT-263 (Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitor) und Dasatinib plus Quercetin reduzieren seneszente Zellen in AKI- und Lupusnephritis-Modellen, verbessern die Nierenfunktion und reduzieren die Fibrose.

FOXO4-DRI, ein Peptid, das Apoptose in seneszenten Zellen induziert, und Glutaminasehemmer, die die Energiequellen seneszenter Zellen erschöpfen, zeigen in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Senomorphika wie Metformin (AMPK-Aktivator) und Klotho-Supplementierung mildern die Seneszenz, indem sie die TGF-β-Signalgebung hemmen und die mitochondriale Funktion verbessern. Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, verzögert die Nierenalterung, indem es SASP unterdrückt und die Autophagie fördert.

Trotz Fortschritten bleiben Herausforderungen bestehen, darunter die Heterogenität seneszenter Zellen und die Variabilität des SASP. Einzelzelltranskriptomik und räumliche Technologien können helfen, verschiedene seneszente Subtypen bei Nierenfibrose zu charakterisieren. Zudem verwenden die meisten präklinischen Studien immortalisierte Zelllinien, die das Verhalten primärer Zellen möglicherweise nicht vollständig reproduzieren. Die klinische Umsetzung erfordert eine strenge Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Senotherapeutika in großen Studien, insbesondere bei CKD-Patienten, bei denen Komorbiditäten die Behandlung erschweren.

Zusammenfassung der Autoren

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zelluläre Seneszenz eine zentrale Ursache der Nierenfibrose ist. Seneszente Zellen verschiedener Nierenlinien tragen zu entzündlichen und fibrogenen Prozessen bei. Die gezielte Seneszenztherapie mit Senolytika oder Senomorphika bietet neue therapeutische Möglichkeiten. Weitere Forschung ist jedoch erforderlich, um die Heterogenität zu berücksichtigen und präklinische Erkenntnisse in die klinische Praxis zu übertragen. Fortschritte in der Multi-Omics-Forschung und bei Modellsystemen werden das Verständnis der Rolle der Seneszenz bei CKD verbessern und den Weg für personalisierte antifibrotische Therapien ebnen.