Urothelkarzinome als Erstmanifestationen des Lynch-Syndroms

Früh auftretende, multifokale Urothelkarzinome mit Beteiligung der oberen Harnwege stellen häufig die erste maligne Manifestation des Lynch-Syndroms dar. Ihre genetische Charakterisierung weist den Weg zur Immuntherapie. Dies ergibt eine Forschungsarbeit, die am 18.02.2026 beim Deutschen Krebskongress in Berlin vorgestellt wurde.

Von Markus Schmitz

Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal dominante genetische Erkrankung, die mit einem hohen Risiko für Dickdarmkrebs und Endometriumkarzinom sowie für Tumoren der Harnwege, der Eierstöcke, des Magens, des Dünndarms, der Leber, der Gallenwege, des Gehirns und der Haut verbunden ist. In Deutschland sind etwa 300.000 Personen betroffen. Molekulare Kennzeichen des Lynch-Syndroms sind Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Pathogene Varianten des Gens für das DNA-Mismatch-Reparaturprotein Msh2 bergen das höchste Risiko.

Grundlage für zukünftige Surveillancekonzepte

Antonia Schuler vom Nationalen Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen am Universitätsklinikum Bonn legte beim DKK dar, dass das Urothelkarzinom bei einer relevanten Untergruppe von Genträgern sogar als Vorläufermalignität dem Kolorektalkarzinom, der häufigsten Neoplasie bei Lynch-Syndrom, vorausgehen kann. „Das heißt, dass zukünftig Betroffene nicht nur wie üblich über Endometrial- und Kolorektalkarzinome identifiziert werden können, sondern auch über das Urothelkarzinom“, sagte Schuler bei der Vorstellung ihrer für die „Best of Abstracts“ ausgewählten Arbeit. „Unsere Daten bieten eine Grundlage für zukünftige Surveillance- und Vorsorgekonzepte.“

Schuler und Kollegen untersuchten im Rahmen des Deutschen Konsortiums für familiären Darmkrebs 3159 LS-Genträger, erfassten klinische Merkmale des Urothelkarzinoms und unterzogen Tumorgewebeproben einer dMMR-Immunhistochemie sowie einem MSI-Test. Sie identifizierten 161 Urothelkarzinome bei 117 Patienten, 79% davon mit MSH2-Varianten.

Urothelkarzinome treten früh auf

Das mittlere Alter bei der Diagnose eines Urothelkarzinoms betrug 53,6 Jahre und lag damit mehr als 20 Jahre unter dem Wert der Allgemeinbevölkerung. Knapp die Hälfte der Fälle betraf Urothelkarzinome der oberen Harnwege, und bei 26 Patienten stellten die Forscher eine multifokale Erkrankung mit metachronen Tumoren im gesamten Harntrakt fest. In 28% der Fälle war das Urothelkarzinom die erste maligne Erkrankung.

Die molekulare Profilierung ergab eine dMMR in 89% der Tumoren und eine hohe Rate an MSI (MSI-H) in 84% der untersuchten Proben. Darüber hinaus ließ sich dMMR in einigen Fällen auch in histologisch normal erscheinendem Urothel nachweisen. Hierbei könnte es sich um präkanzeröse Läsionen darstellen, vermuten die Wissenschaftler. Analog sind im Darmtrakt Krebsvorstufen als Ansammlungen von abnormalen röhrenförmigen Drüsen in der Schleimhaut des Dickdarms und des Enddarms (Aberrant Crypt Foci) bekannt. Die Ergebnisse deuten nach Ansicht von Schuler und Kollegen darauf hin, dass ein MMR-Defekt ein frühes molekulares Ereignis in der Entwicklung eines Urothelkarzinoms sein könnte.

Die Studienautoren konnten also zeigen, dass Urothelkarzinome, insbesondere bei MSH2-Mutationsträgern häufig die erste maligne Erkrankung bei Lynch-Syndrom darstellen. Diese treten typischerweise in jüngerem Alter mit häufig multifokaler Ausbreitung und Beteiligung der oberen Harnwege auf.

Therapeutische Implikationen

Aufgrund ihrer Ergebnisse fordern Schuler und Kollegen, Urothelkarzinomen bei Tests auf Lynch-Syndrom systematisch in die initiale Diagnostik einzubeziehen. Zudem bestätige die hohe Prävalenz von dMMR/MSI-H die ursächliche Rolle des MMR-Defekts bei der Tumorentstehung. Dies hat auch therapeutische Implikationen, wie sie betonen: Da dMMR/MSI-H-Tumoren gut auf Immun-Checkpoint-Blockaden ansprechen, stelle das Urothelkarzinom bei Lynch-Syndrom ein ideales Anwendungsgebiet für die Immuntherapie dar.