Veränderung der Boten-RNA könnte neues Ziel für Alzheimer-Therapie sein

Veränderungen am Methylierungsmuster einer wichtigen Boten-RNA (mRNA) können die Einwanderung von Makrophagen in das Gehirn fördern und die Symptome der Alzheimer-Demenz in einem Mausmodell verbessern. Dies geht aus einer Studie der Air Force Medical University in Xian, China, hervor. 

Ein vermuteter Auslöser für die Entwicklung der Alzheimer-Demenz ist die Ansammlung von extrazellulären Amyloid-beta(Aβ)-Plaques im Gehirn. Auch bei Mäusen führen hohe Aβ-Konzentrationen zu Neurodegeneration und kognitiven Symptomen, die an die Alzheimer-Erkrankung beim Menschen erinnern. Entsprechend ist die Reduktion von Aβ ist ein wichtiges Ziel bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden.

Ein möglicher Weg zur Beseitigung solcher Plaques ist die Migration von aus dem Blut stammenden myeloischen Zellen in das Gehirn und ihre Reifung zu Makrophagen, die zusammen mit den dort ansässigen Mikrogliazellen Aβ auffressen können. Diese Migration ist jedoch ein komplexer Prozess, der von mehreren interagierenden Akteuren gesteuert wird. Ein potenziell wichtiger Baustein hierbei ist die Methylierung von mRNA innerhalb der myeloischen Zellen.

Die häufigste Art der mRNA-Methylierung, m6A genannt, wird von dem Enzym METTL3 durchgeführt. Die Autoren der aktuellen Studie untersuchten daher zunächst, ob ein Mangel an METTL3 in myeloischen Zellen Auswirkungen auf die Kognition im Alzheimer-Mausmodell hat. Sie fanden heraus, dass dies der Fall war – die behandelten Mäuse schnitten bei verschiedenen kognitiven Tests besser ab, ein Effekt, der gehemmt werden konnte, wenn sie die Einwanderung von myeloischen Zellen ins Gehirn blockierten.

Im nächsten Schritt gelang es den Forschern dann aufzuklären, wie eine verminderte mRNA-Methylierung die Migration myeloischer Zellen beeinflusst. Durch die Analyse von mRNA-Expressionsmustern und anderen Techniken zeigten sie, dass die Deletion von METTL3 die Aktivität eines wichtigen m6A-Leseproteins reduziert, das m6A-modifizierte mRNAs erkennt und ihre Übersetzung in Protein fördert. Dies führte über mehrere Schritte zu einer verminderten Produktion des Proteins ATAT1, was wiederum die Bindung von Acetylgruppen an Mikrotubuli verringerte. Dies wiederum förderte die Migration der myeloischen Zellen in das Gehirn, gefolgt von einer Reifung zu Makrophagen, einer erhöhten Clearance von Aβ und einer verbesserten Kognition bei Mäusen.

“Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass m6A-Modifikationen potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sind”, schlussfolgerten die Autoren, wobei sie anmerkten, dass noch viel über diesen Signalweg bei der Alzheimer-Demenz geforscht werden muss. Da die mRNA-Methylierung eine grundlegende Auswirkung auf eine Vielzahl von nachgeschalteten Zielstrukturen hat, könnte es für eine wirksame Arzneimittelentwicklung innerhalb dieses Weges erforderlich sein, in einer späteren Ebene einzugreifen, um unerwünschte Auswirkungen zu vermeiden.