Veränderungen im Stoffwechsel normaler Zellen fördern Metastasierung von Eierstockkrebszellen

Eine Studie zu krebsassoziierten Fibroblasten zeigt neue Tumortargets auf.

Eine systematische Untersuchung des Tumors und des umgebenden Gewebes – insbesondere der Fibroblasten – hat ein neues Behandlungsziel ergeben, das möglicherweise die rasche Verbreitung und schlechte Prognose eines hochgradigen serösen Karzinoms (HGSC) verhindern könnte.

Das hochgradige seröse Karzinom ist die häufigste und tödlichste Form von Eierstockkrebs. Bei den meisten Patientinnen wird die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt, wenn sich die Krankheit bereits ausgebreitet hat. Das Fünf-Jahres-Überleben liegt bei rund 50 Prozent.

„Bis vor kurzem haben sich Wissenschaftler auf den Tumor selbst konzentriert“, sagte Seniorautor, Ernst Lengyel, Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie an der University of Chicago Medicine. „Das macht jeder so.“

Doch angesichts des Mangels an Fortschritten bei diesem Ansatz und der Tatsache, dass die Tumoren komplexe Organe sind, die verschiedene tumorunterstützende Zelltypen (Stroma) umfassen, „dachten wir, es wäre besser, sich weniger auf den Krebs als auf das Stroma zu konzentrieren, das unterstützende Gewebe, das den Krebs umgibt und sein Wachstum ermöglicht.“
In der “Nature”-Ausgabe vom 1. Mai 2019 zeigen die Forscher, dass das Stroma einen großen Einfluss auf Krebszellen hat. „In diesem Fall“, sagte Lengyel, „macht es sie bösartiger, aggressiver und invasiver. Das Stroma ist oft größer als der Krebs selbst.“

In enger Zusammenarbeit mit Dr. Fabian Coscia und Prof. Matthias Mann vom Max-Planck-Institut für Biochemie in München und der Universität Kopenhagen haben die Forscher Expressionsprofile von mehr als 5000 Proteinen in normalem und Krebsgewebe anhand kleinster Probenmengen aus einer Biobank erstellt.

„Zum ersten Mal konnten wir die molekularen Veränderungen in den Krebszellen von den Veränderungen im angrenzenden Stroma während des Fortschreitens der Krankheit unterscheiden“, erklärte Coscia. „Als wir dann unsere Daten erhielten, hat es uns fasziniert zu beobachten, dass das metastasierte Stroma im Gegensatz zu den Krebszellen durch eine stark konservierte Proteinsignatur gekennzeichnet war.“

Diese metastatischen Veränderungen wurden bei allen untersuchten Patientinnen beobachtet. Die Forscher versuchen nun, ihre funktionelle Rolle während der Metastasierung zu verstehen, um neuartige therapeutische Ziele zu finden.

Dabei entdeckten sie ein metabolisches Enzym, die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT), die in der Umgebung metastasierter Krebszellen stark exprimiert wurde. Sie fanden heraus, dass die NNMT umfassende Veränderungen der Genexpression im Tumorstroma verursacht, wobei normale Fibroblasten in krebsassoziierte Fibroblasten, die das Tumorwachstum unterstützen und beschleunigen, umgewandelt werden. Die stromale NNMT-Expression förderte das Fortschreiten und die Metastasierung des Ovarialkarzinoms und war mit sehr schlechten Outcomes verbunden.

Die Forscher nutzen jetzt das Hochdurchsatz-Screening, um neue Wege zu finden, wie sich dieses Enzym hemmen lässt. „Eine Methode sah vielversprechend aus“, sagte Erstautor Dr. Mark Eckert. „Wir haben ein Grundgerüst für mehrere potenzielle Inhibitoren. Wir kennen unser Ziel, wir kennen die Struktur, wir wissen, wie man dies anwendet, und wir haben ein Gefühl für die Richtung. Wir beginnen zu verstehen, wie ein normaler Fibroblast durch dieses metabolische Enzym in einen krebsassoziierten Fibroblasten umgewandelt wird.“

Sie beobachteten zudem, dass die Hemmung der NNMT-Aktivität viele der tumorfördernden Wirkungen krebsassoziierter Fibroblasten reduzierte oder sogar aufhob. Dies deutet darauf hin, dass das Stroma als neues therapeutisches Target erforscht werden sollte.

Coscia, Ko-Erstautor des Manuskripts und Leiter der Proteomics-Analyse, fügte hinzu, dass „diese Methode verwendet werden kann, um andere Proteine zu entdecken, die für die Metastasierung wichtig sind, und um frühzeitig Veränderungen während der Krankheitsentwicklung zu erkennen“.

„Als wir alles zusammennahmen“, sagte Lengyel, „brachte uns dies aufregende Ergebnisse. Wir haben Spitzentechnologie, einschließlich Proteomics und Metabolomics, miteinander verknüpft, um unser Verständnis des Stromas zu verbessern.“

Publikation: Eckert MA et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. Nature, 01.05.2019; https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8  

Lengyel Ovarian Cancer Lab: http://obg.bsd.uchicago.edu/FacultyResearch/lengyellab.htm

Matthias Mann Lab: https://www.biochem.mpg.de/en/rd/mann