Verbesserte CAR-T-Zelltherapie bietet neue Strategie für Lymphome

Eine CAR-T-Zelltherapie der nächsten Generation wirkt dort, wo andere CAR-T-Zelltherapien fehlgeschlagen sind.

Eine „gepanzerte“ CAR-T-Zelltherapie der nächsten Generation zeigte vielversprechende Ergebnisse in einer kleinen Studie mit Patienten, deren B-Zell-Lymphome auch nach mehreren Runden anderer Krebsbehandlungen, darunter auch kommerziell erhältlicher CAR-T-Zelltherapien, resistent waren. Die neue Therapie verringerte den Krebs bei 81 Prozent der Patienten und führte bei 52 Prozent zu einer vollständigen Remission. Einige der ersten behandelten Patienten erreichten eine dauerhafte Remission von zwei Jahren oder länger. Die Ergebnisse, die von Forschern der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania geleitet wurden, wurden gestern (7. Mai 2025) im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht.

Obwohl die CAR-T-Zelltherapie – eine personalisierte Form der Krebsimmuntherapie, die erstmals erfolgreich von Dr. Carl June und seinem Team an der Pennsylvania University entwickelt wurde – die Behandlung vieler Blutkrebsarten revolutioniert hat, erleben mehr als 50 Prozent der Lymphom-Patienten, die einer der derzeit verfügbaren CAR-T-Zelltherapien erhalten, keine langfristige Remission. Von den 7 von der FDA zugelassenen CAR-T-Zelltherapie-Produkten werden 4 zur Behandlung verschiedener Arten von B-Zell-Lymphomen eingesetzt. Für Patienten, deren Krebs nach der CAR-T-Zelltherapie zurückkehrt oder resistent wird, ist die Prognose leider schlecht, und es bleiben nur wenige Behandlungsoptionen. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine erneute Behandlung dieser Patienten mit bestehenden CAR-T-Zelltherapien nicht gut funktioniert.

„Ich bin begeistert, dass diese neue Generation der CAR-T-Zelltherapie, die hier an der Pennsylvania University entwickelt wurde, bei Patienten, die bereits alle verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für ihr Lymphom ausprobiert haben, hochwirksam war“, erklärte Dr. Jakub Svoboda, außerordentlicher Professor für Hämatologie und Onkologie, der die klinische Studie am Abramson Cancer Center der Pennsylvania University leitete. „Es ist außerdem ermutigend zu sehen, dass sich die Toxizität dieses neuen Produkts nicht von der Toxizität unterschied, die wir schon  von kommerziellen CARs kennen.“

Die Zugabe von IL18 führte zu keinen neuen oder unerwarteten Sicherheitsbedenken über die bekannten Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie hinaus, darunter Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität, die erfolgreich behandelt wurden. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Art der CAR-T-Zelltherapie, die die Patienten zuvor erhalten hatten, die Wirksamkeit von huCART19-IL18 beeinflussen kann.

Neue Strategie: Zytokin erhöht Wirksamkeit von CAR-T-Zellen

Die 21 Patienten dieser klinischen Phase-I-Studie hatten vor Studienbeginn im Median 7 andere Therapien erhalten, und alle bis auf einen hatten bereits eine für ihren Krebstyp zugelassene CAR-T-Zelltherapie ausprobiert. Wenn Krebs trotz einer so aggressiven Behandlung weiter fortschreitet, liegt dies teilweise an der Immunsuppression und der Erschöpfung der T-Zellen, die die Wirksamkeit von Krebstherapien beeinträchtigt.

Um diesen Herausforderungen zu begegnen, entwickelte ein Team unter der Leitung von June, dem Richard W. Vague Professor für Immuntherapie, ein neues, „gepanzertes“ CAR-T-Zellprodukt namens huCART19-IL18. Wie die meisten anderen CAR-T-Zellprodukte für Lymphome zielt es auf ein Oberflächenantigen namens CD19 ab. Diese Version wurde jedoch zusätzlich modifiziert, um Interleukin 18 (IL18) auszuschütten, ein proinflammatorisches Zytokin, das das Immunsystem stärken kann, indem es zusätzliche Immunzellen zur Unterstützung der manipulierten T-Zellen rekrutiert. Dadurch würden die CAR-T-Zellen zusätzlich geschützt und ihre Fähigkeit, die Krebszellen anzugreifen, gestärkt, erklärte June.

Diese Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der laufenden Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie dar, da erstmals zytokinverstärkte CAR-T-Zellen an Patienten mit Blutkrebs getestet wurden. Durch die Analyse von Blutproben von Patienten nach der Behandlung fand das Forschungsteam starke Evidenz dafür, dass die Zugabe von IL18 zu den CAR-T-Zellen zu den robusten Ansprechraten beitrug.

„Aufgrund dieser Ergebnisse glauben wir, dass die Integration der Zytokinsekretion in das CAR-T-Zell-Design weitreichende Auswirkungen auf die Verbesserung zellulärer Therapien haben wird, auch über Blutkrebs hinaus“, sagte June. „Dank längerer T-Zell-Persistenz und -Expansion könnte diese Strategie auch in Bereichen wirksam sein, in denen CAR-T bisher nicht so gut funktioniert hat, wie beispielsweise bei soliden Tumoren.“

Die Produktion von huCART19-IL18 nutzt zudem ein vom Center for Cellular Immunotherapies der Pennsylvania University entwickeltes Verfahren, das die Herstellungszeit der CAR-T-Zellen auf nur drei Tage verkürzt. Für Patienten mit aggressiven, schnell wachsenden Krebserkrankungen bedeutet dies, dass die CAR-T-Zelltherapie schneller beginnen kann, als dies derzeit mit den üblichen Herstellungszeiten von 9-14 Tagen möglich ist. Frühere Studien deuten darauf hin, dass die verkürzte Herstellungszeit auch die Wirksamkeit der T-Zellen erhöhen könnte.

Forschung vorantreiben

Das Forschungsteam plant bereits mehrere weitere klinische Studien, darunter Studien zur Ausweitung von huCART19-IL18 auf Patienten mit Akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Eine weitere Studie zum Non-Hodgkin-Lymphom unter Einsatz eines ähnlichen IL18-geschützten CAR-T-Zellproduktes rekrutiert derzeit Patienten. Auf der Produktionsseite arbeitet das Team mit einem Spin-off-Unternehmen der Pennsylvania University zusammen, um den Prozess der Herstellung und Vermehrung dieser CAR-T-Zellen im Labor vor der Reinfusion zu verbessern.