Verbessertes Überleben bei unheilbarem Hirntumor

Zwei aktuelle klinische Studien zeigen ein längeres Überleben bei Patienten mit diffusem Mittelliniengliom, die mit dem Wirkstoff ONC201 behandelt wurden.

Zum ersten Mal haben Forscher einen potenziellen Medikamentenkandidaten gefunden, der die Ergebnisse für Patienten mit einem Hirntumor im Kindesalter verbessert, für den es keine wirksamen Behandlungen gibt. Der Wirkstoff namens ONC201 verdoppelte die Überlebensrate von Patienten mit Diffusem Mittelliniengliom (DMG) oder Diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG) im Vergleich zu früheren Patienten nahezu.

Die Ergebnisse werden von einem internationalen Forscherteam unter der Leitung des University of Michigan Health Rogel Cancer Center und des Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center berichtet. Zusätzlich zur Berichterstattung über die Ergebnisse zweier klinischer Studien im Frühstadium enthüllt der Artikel die zugrunde liegenden Mechanismen für den Erfolg des Wirkstoffs bei diesen Tumoren. Der Artikel wurde in “Cancer Discovery” veröffentlicht, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.

Diffuse Mittelliniengliome inkl. DIPG mit einer Mutation namens H3K27M sind besonders aggressiv, bei einem Gesamtüberleben von 11–15 Monaten. Diese Tumoren kommen am häufigsten bei Kindern und jungen Erwachsenen vor. Die einzige verfügbare Behandlung ist Bestrahlung, und selbst das ist schwierig, da sich die Tumoren inmitten von Gehirnregionen mit kritischen Funktionen befinden.

„Es ist ein unglaublich schwer zu behandelnder Tumor“, betonte Seniorautor Dr. Carl Koschmann,  außerordentlicher Professor für pädiatrische Neuroonkologie und klinisch-wissenschaftlicher Direktor des Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center an der Michigan Medicine. „Vor dieser Studie gab es mehr als 250 klinische Studien, die die Ergebnisse nicht verbessern konnten. Das ist ein großer Riss im Panzer.“

In zwei klinischen Studien, in denen ONC201 an insgesamt 71 Patienten mit H3K27M-mutierten diffusen Mittelliniengliomen getestet wurde, betrug das mediane Gesamtüberleben fast 22 Monate für Tumoren, die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht erneut aufgetreten waren. Fast ein Drittel der Patienten lebte länger als zwei Jahre.

ONC201 hat einen ungewöhnlichen Weg zu einer klinischen Studie eingeschlagen. Ursprünglich dafür entwickelt, auf Dopaminrezeptoren abzuzielen, die in vielen verschiedenen Tumoren hochreguliert sind, stellten die Forscher fest, dass das Medikament die Blut-Hirn-Schranke passiert, eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung von Medikamenten gegen Hirntumoren. Erste Versuche bei Glioblastomen waren nicht erfolgreich, aber eine kleine Anzahl von Patienten mit DMG, die die H3K27M-Mutation trugen, erzielten vielversprechendere Ergebnisse. Ohne zu verstehen, warum es bei diesen Patienten besser wirkte, wurde eine Phase-I-Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit H3K27M-mutiertem DMG gestartet.

Unterdessen versuchten Koschmann und Co-Autor Dr. Sriram Venneti herauszufinden, was in diesen Tumorzellen vor sich ging.

Im Rahmen der Studie sammelten sie Liquor von Patienten. Mithilfe dieser Flüssigkeit analysierten sie Stoffwechselveränderungen und stellten fest, dass ONC201 in die Tumorzellen gelangte und die Mitochondrien beeinflusste. Bei Patienten, die auf das Medikament ansprachen, kam es zu einem Anstieg eines Metaboliten namens L-2HG, der von Tumorzellen produziert wurde.

Koschmann nannte den Befund „sehr unerwartet“. Das Team fand heraus, dass erhöhtes L-2HG die tumordefinierenden epigenetischen Signale umkehrte und dazu führte, dass sich Tumorzellen stärker differenzierten und weniger teilten. Je länger die Patienten ONC201 erhielten, umso mehr zeigten die Tumoren diese epigenetischen Umkehrungen.

„Dies könnte erklären, warum diese Patientenpopulation so gut auf das Medikament reagierte, da sie diese spezifische epigenetische Anomalie aufwies, die durch ONC201 ausgeschaltet werden konnte.“ Die Tumoren weisen eine epigenetische Veränderung auf, die durch die H3K27M-Mutation verursacht wird, und ONC201 macht diese Veränderung metabolisch rückgängig“, sagte Venneti, außerordentlicher Professor für Pathologie und Pädiatrie und wissenschaftlicher Forschungsdirektor des Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center an der Michigan Medicine.

Derzeit laufen weitere klinische Studien, darunter die Erprobung von ONC201 in Kombination mit anderen Therapien. Forscher am Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center der University of Michigan suchen auch weiterhin nach Möglichkeiten, eine Resistenz gegen ONC201 durch den Einsatz von Medikamentenkombinationen zu überwinden.

Koschmann weist darauf hin, dass selbst eine annähernde Verdoppelung der Überlebensrate für Familien von Patienten mit dieser Diagnose nicht ausreicht, da der Tumor weiterhin sehr tödlich ist. Er hofft jedoch, dass dieser erste Schritt in Zukunft zu größeren Sprüngen führen wird.

„Im Moment haben wir diese Patientenpopulation, für die es zuvor kein Medikament gab, und jetzt sehen wir, dass viele der Tumoren darauf reagieren. Wir haben eine Plattform, auf der wir aufbauen können, und wir können auch erklären, warum sie funktioniert“, sagte er.

„Wir freuen uns sehr über diese Studie und gehen davon aus, dass ONC201 in naher Zukunft zum Behandlungsstandard für diese Patienten wird“, sagte Venneti.