Verkürztes Titin-Gen schwächt das Herz

Eine Forschungsgruppe um Prof. Wolfgang Linke von der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU) entdeckte Mutationen im größten menschlichen Protein Titin als wichtige Ursache für eine Dilatative Kardiomyopathie.

Titin – das „titanisch große“ Protein: Durch das größte Protein des menschlichen Körpers können sich die Muskeln – und damit auch das Herz – elastisch bewegen. Mutationen im Titin-Gen (TTN) können diese Funktion beeinträchtigen und sind damit eine häufige Ursache der Dilatativen Kardiomyopathie, kurz DCM. Das ist eine Erkrankung des Herzmuskels, die zu einer schwachen Pumpfunktion führt. Welche Pathomechanismen dahinter stecken – also warum TTN-Mutationen krankheitsauslösend sind – war bislang unklar. Ein Expertenteam um Linke, Leiter des Instituts für Physiologie II der WWU hat sich des Themas angenommen – und dabei wegweisende Erkenntnisse gewonnen, die nun in der Fachzeitschrift „Science Translational Medicine“ veröffentlicht wurden.

„Die Ursachen von DCM sind vielfältig – die häufigste ist allerdings ganz klar die TTN-Mutation“, so Projektleiter Linke. „Genau genommen geht es um Verkürzungen im Titin-Gen, sogenannte Trunkationen, kurz TTNtv.“ Die Verkürzung im Molekül betrifft allerdings nur eins der beiden TTN-Allele – also eine Genvariante – das andere Allel ist gesund. Klar ist: Die TTNtv sind seit etwa einem Jahrzehnt als Auslöser der DCM bekannt. Weshalb Patienten mit einem TTNtv-Allel an DCM erkranken, konnte das Team um Linke nun beantworten.

Anhand von über 100 menschlichen Herzgewebsproben entdeckte die Gruppe bislang unerkannte Pathomechanismen: Menschen mit TTNtv-DCM enthalten in ihren Herzmuskelzellen weniger normales Titin als DCM-Patientinnen und -Patienten ohne TTNtv und als Herzgesunde. Weniger Titin bedeutet weniger kontraktile – zum Zusammenziehen fähige – Einheiten. Das Resultat ist eine verminderte Kraftentwicklung und ein schwächeres Herz. „Das gesunde Allel produziert zwar normales Titin, kann die Schwäche des verkürzten Allels allerdings nicht kompensieren“, erklärt der Physiologe.

Außerdem beobachtete das Linke-Team erstmals, dass TTNtv-DCM-Patientinnen und -Patienten trunkierte Titinproteine aufweisen. Der Studienleiter erklärt: „Wir zeigen, dass die trunkierten Proteine den Herzmuskelzellen nichts mehr nützen, da sie nicht in die Sarkomere, die kleinsten kontraktilen Einheiten einer Muskelzelle, eingebaut werden.“ Stattdessen sammeln sich die trunkierten Proteine in intrazellulären Aggregaten. „Ähnlich wie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer könnten diese verklumpten Proteine ‚giftig‘ sein.“ Eine weitere Erkenntnis: Die Herzmuskelzellen von TTNtv-DCM-Betroffenen haben ein Problem mit den intrazellulären Protein-Qualitätskontrollsystemen. Mutierte Proteine werden normalerweise möglichst schnell von Zellen durch intrazelluläre Abbausysteme beseitigt, durch die Produktion von trunkierten Proteinen kommen diese Systeme jedoch durcheinander.

Linke ist hoch zufrieden: „Unsere Studie ist eine für das Feld wegweisende Arbeit“, so der Titin-Experte. Die Forschungsgruppe konnte nicht nur den Pathomechanismen näher auf den Grund gehen, sondern anhand eines Modellsystems aus menschlichen Zellkulturen auch Vorschläge machen, welche Maßnahmen bei TTNtv-DCM-Patientinnen und -Patienten für eine erfolgreiche Behandlung oder sogar Heilung der Krankheit ergriffen werden sollten. „Wir zeigen an Zellkulturen, dass die Genschere CRISP/Cas9 die Mutation wieder reparieren kann. Beim Patienten müsste die Genschere an Ort und Stelle ansetzen, also genau an der Herzmuskelzelle. Das ist in dieser Form noch nicht möglich – aber wenn es möglich wird, kann es die Patienten heilen“, erklärt der Projektleiter.

Die Studie entstand in enger Zusammenarbeit unter anderem mit der Kardiologie der münsterschen Uniklinik, dem Herz- und Diabeteszentrum Bad Oeynhausen und der Universitätsmedizin in Göttingen, wo Linke eine Gastprofessur innehat. Unterstützt wurde die Arbeit durch zwei Förderlinien der Medizinischen Fakultät Münster (IZKF und MedK), die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislaufforschung.