Verlust der kardialen Elastizität: Titin-Spaltung verursacht Herzinsuffizienz und Fibrose

Werden die Titin-Fasern im Herzmuskel beschädigt oder gespalten, verliert das Herz an Elastizität. Die Folgen sind eine rasch einetzende Fibrose und Herzinsuffizienz. Das zeigt eine aktuelle Studie von Forschenden der Universität Münster im Fachmagazin „Nature Cardiovascular Research“.

Titin ist das größte bekannte Protein des menschlichen Körpers. Im Herzen wirkt es wie eine molekulare Sprungfeder, indem es die Muskelfasern sowohl beim Erschlaffen als auch bei der Kontraktion zusammenhält. Seit vielen Jahren ist bekannt, dass Titin zur passiven Steifigkeit des Herzmuskels beiträgt – diese Eigenschaft ist entscheidend, damit das Herz nach einem Herzschlag in seine Ausgangsform zurückkehren kann. Bei verschiedenen Herzerkrankungen wird das Protein jedoch teilweise durch Enzyme gespalten.

„Bislang war unklar, welche Folgen diese Fragmentierung tatsächlich für die Herzfunktion hat“, erklärt Studienleiter Prof. Wolfgang Linke vom Institut für Physiologie II der Universität Münster den Hintergrund der aktuellen Untersuchung. „Lange Zeit wurde angenommen, dass die Spaltung von Titin vor allem ein Zeichen für Gewebeschädigung ist. Unsere Ergebnisse zeigen nun, dass die Spaltung selbst aktiv zur Krankheitsentstehung beitragen kann.“

Überraschende Erkenntnis im Mausmodell: Titin-Spaltung vermindert Elastizität des Herzenzs

Für die Studie entwickelten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ein Mausmodell, in dem Titin gezielt an einer Stelle gespalten werden kann, die auch bei menschlichen Herzerkrankungen häufig betroffen ist. Erwartet wurde, dass der Herzmuskel dadurch weicher wird und sich die Herzkammern erweitern – doch das Gegenteil trat ein: Die linke Herzkammer wurde kleiner und konnte sich nach jedem Herzschlag nicht mehr ausreichend mit Blut füllen. Obwohl die Pumpkraft zunächst weitgehend erhalten blieb, entwickelte sich eine Form der Herzschwäche mit vermindertem Herzzeitvolumen.

Den Grund hierfür zeigten Messungen einzelner Herzmuskelzellen: Nach der Kontraktion konnten die verkürzten Muskelfasern nicht mehr vollständig in ihre Ausgangslänge zurückkehren. Das Herz verlor also einen wesentlichen Teil seiner elastischen Rückstellkraft. Die Forschenden beobachteten außerdem, dass die Titin-Spaltung die mechanische Vernetzung innerhalb des Herzmuskels beeinträchtigt: Verbindungen zwischen den für die Kontraktion verantwortlichen Strukturen der Herzmuskelzellen, den Zellkontakten und der umgebenden Gewebematrix wurden gestört.

Titin entscheidend für die mechanische Homöostase des Herzens

„Die Ergebnisse verändern das Verständnis der Herzmechanik grundlegend“, resümiert Linke. „Titin begrenzt nicht nur die Dehnung des Herzmuskels, sondern sorgt aktiv dafür, dass das Herz nach jeder Kontraktion elastisch in seinen Ausgangszustand zurückkehrt. Der Verlust von Titin-Elastizität hat demnach weitreichende Folgen für die mechanische Homöostase, also das Zusammenspiel der verschiedenen Mechanismen des Herzens.“

Künftig will das Team untersuchen, ob ähnliche Mechanismen auch bei menschlichen Herzerkrankungen eine Rolle spielen. Auch wollten sie herausfinden, wie sich die daraus resultierende Vernarbung therapeutisch verhindern lässt.