Vielversprechendes Ziel für CAR-T-Zellen hilft Krebs, das Immunsystem auszutricksen

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital haben jetzt gezeigt, dass GRP78 ein vielversprechendes, aber komplexes Ziel für die CAR-T-Zell-Immuntherapie bei Gehirn- und soliden Tumoren ist.

Erkenntnisse des St. Jude Children’s Research Hospital bringen das Gebiet der Krebsimmuntherapie einen Schritt näher an die Behandlung von Gehirn- und soliden Tumoren heran. Wissenschaftler von St. Jude validierten in Proof-of-Principle-Experimenten ein zelluläres Immuntherapieziel namens 78-kDa-Glukose-reguliertes Protein (GRP78). Die Gruppe entdeckte auch einen Resistenzmechanismus, durch den einige Tumore die krebstötenden Immunzellen dazu verleiten, GRP78 zu exprimieren, wodurch die Immunzellen ausgeschaltet oder auch abgetötet werden. Die Forschung, die Auswirkungen auf die Entwicklung einer Immuntherapie für das breite Spektrum schwer zu behandelnder Gehirn- und solider Tumoren, die GRP78 exprimieren, hat, wurde am 21. November 2023 in “Cell Reports Medicine” veröffentlicht.

CAR-T-Zellen sind bislang bei Leukämie erfolgreich, nicht jedoch bei Gehirn- oder soliden Tumoren. Diese umprogrammierten Zellen zielen auf ein bestimmtes Protein ab, das auf Krebszellen exprimiert wird, nicht jedoch auf gesunden. Dieses Targeting ermöglicht es der CAR-T-Zell-Immuntherapie, den Tumor abzutöten, während gesundes Gewebe selektiv unversehrt bleibt. Eine Schwierigkeit, die den Erfolg von CAR-T-Zellen in Gehirn- und soliden Tumoren behindert, ist die Herausforderung, ein gutes Ziel für diese Krebsarten zu identifizieren.

„Wir haben herausgefunden, dass GRP78 ein großartiges Ziel für CAR-T-Zellen ist“, sagte der korrespondierende Co-Seniorautor Dr. Giedre Krenciute, St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy. „Wir sahen eine hohe GRP78-Expression in einer Vielzahl von Hirntumoren und soliden Tumortypen, darunter adultes Glioblastom, diffuses intrinsisches pontines Gliom (DIPG), Osteosarkom, triple-negativer Brustkrebs und Ewing-Sarkom, aber unsere therapeutische Wirksamkeit war unterschiedlich.“

Die Forscher schufen auf GRP78 ausgerichtete CAR-T-Zellen, die sowohl in Zell- als auch in Mausmodellen viele Krebsarten erfolgreich abtöteten, allerdings mit erheblichen Abweichungen. Die Forscher erwarteten, dass höhere GRP78-Spiegel (mehr Zielprotein) es den CAR-T-Zellen erleichtern würden, den Krebs zu lokalisieren und zu zerstören – dies war jedoch nicht der Fall. Die Wissenschaftler fanden keinen Zusammenhang zwischen der Menge an GRP78 und der Fähigkeit der CAR-T-Zellen, Krebs abzutöten.

„Wir haben gezeigt, dass der herkömmliche Ansatz, auf die Expression abzuzielen, kein entsprechendes Ansprechen bedeutet“, sagte die Mitautorin Dr. Paulina Velasquez vom St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy. „GRP78 scheint ein besonderes Ziel zu sein, das nicht wie erwartet reagierte, was es zu einem vielversprechenden, aber komplizierten Kandidaten macht.“

Tumore tricksen CAR-T-Zellen aus

„Wir haben erwartet, dass zwei verschiedene Tumoren mit genau demselben Grad an Antigen-(GRP78)-Expression von der CAR-T-Zelltherapie auf die gleiche Weise beeinflusst werden, aber das ist nicht der Fall“, erläuterte Erstautor Dr. Jorge Ibanez von der St. Jude Abteilung für Knochenmarktransplantation und Zelltherapie. „Stattdessen stellten wir fest, dass bestimmte Tumorzelltypen die T-Zell-Aktivierung und die T-Zell-GRP78-Expression veränderten.“

Ibanez fand heraus, dass resistente Tumorzelltypen die CAR-T-Zellen veränderten. Die Tumorzellen veranlassten die gegen GRP78 gerichteten CAR-T-Zellen, GRP78 auf ihrer eigenen Oberfläche zu exprimieren. Je mehr GRP78 auf den T-Zellen vorhanden war, desto weniger aktiv wurden sie und verringerten ihre krebstötende Aktivität. Darüber hinaus nahmen CAR-T-Zellen, die aktiv blieben, andere CAR-T-Zellen, die GRP78 auf ihrer Oberfläche exprimierten, ins Visier und töteten sie.

Tatsächlich betrogen die resistenten Tumoren die CAR-T-Zellen. Diese Tumore hissten die Flagge „GRP78“, deklarierten damit „Ich bin hier“ und überzeugten dann die sich nähernden T-Zellen, ihre eigene GRP78-Markierung zu hissen. Dies brachte die CAR-T-Zellen dazu, sich gegenseitig zu töten oder aufzugeben, wodurch der Tumor relativ unversehrt blieb.

Durch diese Experimente enthüllte die St. Jude-Gruppe die knifflige Biologie von GRP78. Das Protein bleibt ein verlockendes Ziel, da es bei vielen schwer zu behandelnden Tumorarten vorkommt. Die Ergebnisse zeigen, dass Wissenschaftler ihr Verständnis dieser neu entdeckten Interaktion mit T-Zellen erweitern müssen, um praktikable, auf GRP78 ausgerichtete Immuntherapien zu entwickeln. Wenn dies jedoch möglich ist, könnten diese CAR-T-Zellen auf ein breites Spektrum von Tumorzelltypen anwendbar sein.

„Wir müssen immer neue Angriffspunkte finden, um die Krebsbehandlung zu verbessern“, sagte Krenciute. „Aus biologischer Sicht haben wir herausgefunden, dass GRP78 Potenzial hat, sich aber von früheren krebsassoziierten Molekülen unterscheidet. Wir haben gezeigt, dass wir bei der Entwicklung der nächsten Generation von CAR-T-Zelltherapien erkennen müssen, dass nicht alle Ziele gleich sind.“

Autoren und Finanzierung

Die anderen Autoren der Studie sind Nikhil Hebbar, Unmesha Thanekar, Zhongzhen Yi, Haley Houke, Meghan Ward, Chris Nevitt, Liqing Tian, Stephen Mack, Heather Sheppard und Jason Chiang, alle aus St. Jude.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (NIH) (P01CA096832 und R50CA211481), des National Cancer Institute (P30CA021765), der ChadTough Defeat DIPG Foundation (R01NS122859) und des Basic Research Fellowship der American Brain Tumor Association (ABTA) unterstützt, unterstützt von Humor to Fight the Tumor und ALSAC, die Fundraising- und Awareness-Organisation von St. Jude.