Warum das Gesicht weniger stark vernarbt als der Körper

Forschende der Stanford Medicine legen offen, warum Verletzungen im Gesicht anders vernarben: Dort steuern Fibroblasten mit Ursprung in der Neuralleiste eine regenerativere Wundheilung.

Narbenbildung stellt nicht nur ein ästhetisches, sondern vor allem ein funktionelles Problem dar. Fibrosen können Organfunktionen beeinträchtigen, chronische Erkrankungen verursachen oder letal verlaufen. Etwa 45 Prozent der Todesfälle in den USA sind auf fibrotische Veränderungen, insbesondere der Lunge, Leber und des Herzens, zurückzuführen.

Kutane Narben sind zwar nicht lebensbedrohlich, besitzen jedoch eine geringere Elastizität, keine Hautanhangsgebilde und eine eingeschränkte Thermoregulation.

Bekannt ist seit Langem, dass das Gesicht nach Verletzungen weniger Narben ausbildet. Evolutiv ist dies plausibel: Rumpfwunden müssen schnell schließen, um Blutverlust und Infektion zu vermeiden; Gesichtswunden hingegen erfordern eine funktionell intakte Regeneration, um Sinnes‑ und Atemfunktionen zu erhalten.

Embryologische Besonderheiten von Gesicht und Kopfhaut

„Das Gewebe von Gesicht und Kopfhaut ist entwicklungsgeschichtlich einzigartig“, sagt Derrick Wan von der Stanford University School of Medicine (USA). „Gewebe vom Hals aufwärts stammt von einem Zelltyp im frühen Embryo, der als Neuralleistenzelle bezeichnet wird. In unserer Studie haben wir spezifische Heilungswege in narbenbildenden Zellen, den sogenannten Fibroblasten, identifiziert, die von der Neuralleiste abstammen, und festgestellt, dass sie eine eher regenerative Form der Heilung antreiben.“

Die Aktivierung dieses Signalwegs in nur einem Teil der Fibroblasten in der Umgebung kleiner Wunden am Bauch oder Rücken von Mäusen führte dazu, dass diese mit deutlich weniger Narbenbildung heilten – ähnlich wie unbehandelte Wunden im Gesicht oder an der Kopfhaut. Die Ergebnisse der Studie wurden in „Cell“ veröffentlicht.

Proteine bestimmen die Narbenbildung

Die Forschenden setzten Labormäuse ein, um Unterschiede in der Wundheilung an verschiedenen Stellen des Körpers zu untersuchen. Sie narkotisierten die Mäuse, bevor sie kleine Hautwunden im Gesicht, an der Kopfhaut, am Rücken und am Abdomen erzeugten. Die Wunden wurden durch das Annähen kleiner Plastikringe stabilisiert, um Unterschiede in den mechanischen Kräften, die beim Bewegen der Tiere entstehen, zu verhindern. Während des Heilungsprozesses erhielten die Tiere eine Schmerztherapie.

Nach 14 Tagen wiesen die Wunden im Gesicht und an der Kopfhaut geringere Mengen an Proteinen auf, von denen bekannt ist, dass sie an der Narbenbildung beteiligt sind (narbenassoziierte, pro-fibrotische Proteine), als die an Abdomen oder Rücken. Die Narben waren zudem kleiner.

Anschließend transplantierten die Forschenden Haut von Gesicht, Kopfhaut, Rücken und Abdomen von Mäusen auf die Rücken von Kontrollmäusen. Nachdem die Transplantate angewachsen waren, wiederholten sie das Experiment an der transplantierten Haut. Wie zuvor exprimierten Wunden in der von den Gesichtern der Spender stammenden transplantierten Haut geringere Spiegel narbenassoziierter Proteine.

Rolle der Fibroblasten

Zusätzlich isolierten die Forschenden Fibroblasten aus Hautproben der vier Körperregionen der Spender-Mäuse und injizierten sie in die Rückenhaut von Kontrolltieren. Sie beobachteten niedrigere Spiegel narbenassoziierter Proteine in der Rückenhaut der Empfängertiere, in die Fibroblasten aus den Gesichtern der Spender injiziert worden waren, im Vergleich zu Fibroblasten aus Kopfhaut, Rücken oder Abdomen.

„Wir haben herausgefunden, dass man nicht alle Fibroblasten innerhalb des Gewebes verändern oder manipulieren muss, um ein positives Ergebnis zu erzielen“, sagt Dayan Li von der Stanford University School of Medicine. „Als wir Fibroblasten injizierten, die wir genetisch so verändert hatten, dass sie Gesichtsfibroblasten stärker ähnelten, beobachteten wir, dass die Rückeninzisionen sich sehr ähnlich wie Gesichtsincisionen verhielten – mit reduzierter Narbenbildung –, selbst wenn die transplantierten Fibroblasten nur 10 bis 15 Prozent der Gesamtzahl der umgebenden Fibroblasten ausmachten. Die Veränderung nur weniger Zellen kann eine Kaskade von Ereignissen auslösen, die zu großen Veränderungen im Heilungsverlauf führen kann.“

Eine weniger fibrotische Wundheilung

In vertiefenden Analysen identifizierten die Forschenden Veränderungen in der Genexpression zwischen Gesichtsfibroblasten und solchen aus anderen Körperregionen und verfolgten diese Hinweise, um einen Signalweg zu identifizieren, an dem ein Protein namens ROBO2 beteiligt ist und der Gesichtsfibroblasten in einem weniger fibrogenen, narbenarmen Zustand hält. Sie stellten außerdem etwas Interessantes in den Genomen von Fibroblasten fest, die ROBO2 produzieren.

„Im Allgemeinen ist die DNA der ROBO2-positiven Zellen weniger transkriptionell aktiv oder weniger zugänglich für die Bindung von Proteinen, die für die Genexpression erforderlich sind“, sagt Li. „Diese Fibroblasten ähneln stärker ihren Vorläuferzellen, den Neuralleistenzellen, und sie könnten eher in der Lage sein, die vielen Zelltypen zu generieren, die für die Regeneration der Haut erforderlich sind.“ Im Gegensatz dazu ermöglicht die DNA in Fibroblasten aus anderen Körperregionen einen freien Zugang zu Genen wie Kollagen, die an der Bildung von Narbengewebe beteiligt sind.

„Es scheint, dass Zellen, um Narben zu bilden, in der Lage sein müssen, diese pro-fibrotischen Gene zu exprimieren“, sagt Michael Longaker von der Stanford University School of Medicine. „Und dies ist der Standardweg für einen Großteil des Körpers.“

Therapeutische Perspektiven

ROBO2 allein ist nicht ausreichend aktiv. Es löst einen Signalweg aus, der in der Hemmung eines anderen Proteins namens EP300 resultiert, das die Genexpression erleichtert. EP300 spielt bei einigen Krebsarten eine wichtige Rolle, und klinische Studien mit einem kleinen Molekül, das seine Aktivität hemmen kann, laufen bereits. Li und ihre Kollegen fanden heraus, dass die Blockade der EP300-Aktivität in zu Narbenbildung neigenden Fibroblasten mithilfe dieses bereits verfügbaren kleinen Moleküls dazu führte, dass Rückenwunden ähnlich wie Gesichtswunden heilten.

„Jetzt, da wir diesen Signalweg und die Bedeutung der Unterschiede zwischen Fibroblasten, die von verschiedenen Arten von Stammzellen abstammen, verstehen, können wir möglicherweise die Wundheilung nach Operationen oder Traumata verbessern“, sagt Wan.

Die Befunde werden sich wahrscheinlich auch auf innere Narbenbildung übertragen lassen, so Longaker. „Es gibt nicht eine Million verschiedene Wege, eine Narbe zu bilden“, sagt er. „Diese und andere frühere Ergebnisse in meinem Labor deuten darauf hin, dass es gemeinsame Mechanismen und Verursacher gibt, unabhängig vom Gewebetyp, und sie legen nahe, dass es einen einheitlichen Weg gibt, Narbenbildung zu behandeln oder zu verhindern.“ (ins)