Warum das Lungenkrebsrisiko im Alter sinkt

Das Alter gilt aufgrund sich anhäufender Mutationen als der wichtigste Risikofaktor für Krebs. Doch nun liefert eine US-Studie neue Erkenntnisse darüber, wie das fortgeschrittene Alter auch vor Krebs schützen kann. Die Studie an einem Mausmodell für Lungenkrebs ist am 4. Dezember 2024 in „Nature“ erschienen.

„Wir wissen, dass Menschen mit zunehmendem Alter häufiger an Krebs erkranken“, erläutert Erstautorin Dr. Xueqian Zhuang, Postdoktorandin im Labor des Seniorautors Dr. Tuomas Tammela am Sloan Kettering Institute des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK). „Aber es ist noch vieles unbekannt darüber, wie das Altern die Biologie von Krebs tatsächlich verändert.“

Wie bei vielen Krebsarten werde Lungenkrebs bei den meisten Menschen im Alter von etwa 70 Jahren diagnostiziert, so Zhuang. Aber ab 80 oder 85 Jahren beginne die Inzidenzrate wieder zu sinken. „Unsere Forschung hilft zu zeigen, warum“, fügt sie hinzu. „Alternde Zellen verlieren ihre Fähigkeit zur Erneuerung und damit zum unkontrollierten Wachstum, das bei Krebs auftritt.“

Insgesamt haben die Ergebnisse laut den Forschern zwei wichtige Implikationen:

Erstens weisen sie auf die unterschätzte Rolle hin, die Eisen bei der Regenerationsfähigkeit alternder Zellen spielt – was darauf hindeutet, dass Therapien, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen, bei jüngeren Menschen besser wirken könnten als bei älteren.

Zweitens unterstreichen sie den potenziellen Wert früher Interventions- und Präventionsbemühungen, die auf das Zeitfenster abzielen, in dem die meisten Krebserkrankungen beginnen.

Regenerationsfähigkeit der Zellen mit Eisenstoffwechsel verbunden

Um zu untersuchen, warum die Krebsinzidenz im frühen Alter ihren Höhepunkt erreicht und dann wieder abnimmt, untersuchte das MSK-Forschungsteam ein genetisch verändertes Mausmodell des Adenokarzinoms der Lunge, einer häufigen Art von Lungenkrebs, die weltweit für etwa sieben Prozent aller Krebstodesfälle verantwortlich ist.

Eine der Herausforderungen bei der Untersuchung des Alterns in Labormodellen besteht darin, dass Mäuse zwei Jahre brauchen, um sich bis zu einem Alter zu entwickeln, das dem Alter von 65–70 Jahren bei Menschen entspricht – was Experimente zu einem langwierigen und ressourcenintensiven Unterfangen macht. Aber für die MSK-Forscher hat sich der Aufwand gelohnt.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Mäuse mit zunehmendem Alter mehr von einem Protein namens NUPR1 produzieren. Mehr NUPR1 lässt die Zellen in der Lunge so funktionieren, als ob sie unter Eisenmangel litten. „Die alternden Zellen haben tatsächlich mehr Eisen, aber aus Gründen, die wir noch nicht vollständig verstehen, funktionieren sie, als ob sie nicht genug hätten“, erläutert Zhuang.

Da die Zellen der älteren Mäuse so funktionierten, als ob sie nicht genug Eisen hätten, verloren sie einen Teil ihrer Regenerationsfähigkeit. Und da diese Regenerationsfähigkeit direkt mit dem Anstieg von Krebserkrankungen verbunden ist, entwickelten die älteren Mäuse weitaus weniger Tumore als ihre jüngeren Artgenossen.

Interessanterweise konnte dieser Effekt umgekehrt werden, indem man den älteren Mäusen zusätzliches Eisen gab oder die Menge an NUPR1 in ihren Zellen reduzierte.

„Wir glauben, dass diese Entdeckung möglicherweise unmittelbares Potenzial hat, Menschen zu helfen“, erklärt Tammela. „Derzeit leben Millionen von Menschen, insbesondere nach der COVID-19-Pandemie, mit unzureichender Lungenfunktion, weil ihre Lungen nicht vollständig von einer Infektion geheilt sind oder aus anderen Gründen. Unsere Experimente an Mäusen haben gezeigt, dass die Gabe von Eisen die Lungenregeneration unterstützen kann, und wir haben wirklich gute Möglichkeiten, Medikamente direkt in die Lunge zu bringen – wie Asthma-Inhalatoren.“

Aber hier kommt auch die zweischneidige Natur der Entdeckung ins Spiel. Indem man die Regenerationsfähigkeit der Zellen in der Lunge wiederherstellt, erhöht man auch die Fähigkeit des Gewebes, Krebs zu entwickeln, wie die Studie zeigte. „Diese Art von Ansatz ist also möglicherweise nicht für Menschen geeignet, die ein hohes Krebsrisiko haben“, fügt er hinzu.

Ältere und Jüngere sprechen möglicherweise unterschiedlich auf Therapien an, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen

Die Ergebnisse des Teams haben auch wichtige Auswirkungen auf Therapien, die auf der Ferroptose basieren, die durch Eisen ausgelöst wird. Diese Art des Zelltods wurde 2012 entdeckt, und es gibt eine Reihe von Ferroptose-induzierenden niedermolekularen Verbindungen sowie von der FDA zugelassene Medikamente, die auf ihr Potenzial zur Abtötung von Krebszellen untersucht werden.

Ältere Zellen sind weitaus resistenter gegen Ferroptose als jüngere Zellen, weil sie so funktionieren, als hätten sie nicht genug Eisen, fanden die Forscher heraus. Das bedeutet, dass Behandlungen, die auf Ferroptose abzielen, bei älteren Patienten möglicherweise nicht so wirksam sind wie bei jüngeren.

„Eines der Dinge, die wir bei der Erforschung der gesamten Eisenbiologie gezeigt haben, ist, dass die Ferroptose tumorunterdrückend ist, wie jeder vermutete – aber bei jüngeren Tieren viel ausgeprägter“, sagt Tammela.

Zhuang fügt hinzu: „Für uns bedeutet das, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten ändert, weil sich die Biologie der Zellen mit dem Alter ändert. Ärzte müssen also bei klinischen Studien vielleicht wirklich vorsichtig sein, und z.B. die Auswirkungen sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten untersuchen.“

Und für Tammela hat die Forschung letztendlich eine noch größere Erkenntnis. „Was unsere Daten in Bezug auf die Krebsprävention andeuten, ist, dass die Ereignisse, die passieren, wenn wir jung sind, wahrscheinlich viel gefährlicher sind als die Ereignisse, die später passieren“, mahnt er. „Also ist es wahrscheinlich noch wichtiger als wir dachten, junge Menschen vom Rauchen, Sonnenbaden oder anderen offensichtlich krebserregenden Einflüssen fernzuhalten.“